2019中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南

中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南邬步云江苏省人民医院肾内科2019-02-15中华糖尿病杂志,2019,11(1):15-28.提要•前言•一、糖尿病肾脏疾病的定义与诊断•二、DKD的病理•三、DKD的防治•四、DKD的监测及转诊•五、总结前言•糖尿病肾脏疾病（diabetickidneydisease，DKD）是指由糖尿病所致的慢性肾脏疾病（chronickidneydisease，CKD），是糖尿病主要的微血管并发症之一。DKD是CKD的重要病因。•国外研究资料显示，糖尿病患者发展为终末期肾病（end-stagerenaldisease，ESRD）的发生率约为10/1000人年，合并大量白蛋白尿者ESRD的发生率接近60/1000人年[1,2]。•来自我国香港人群的研究显示，ESRD在2型糖尿病中的比例约为0.5%，病程在15年以上者ESRD发病率超过20/1000人年[3]。•国外报道20%~40%的糖尿病患者合并DKD[4,5]，目前我国尚缺乏全国性DKD流行病学调查资料。文献报道国内2型糖尿病患者DKD患病率为10%~40%[6,7,8,9]。•DKD的风险因素包括高龄、性别、种族、长病程、高血糖、高血压、肥胖（尤其是腹型肥胖）、高盐饮食、血脂异常、肾毒物质、急性肾损伤、蛋白摄入过多等[10,11,12,13]。•与不合并DKD的糖尿病患者相比，DKD患者死亡率更高，且大部分死亡是由于心血管事件导致[14]。早期诊断、预防与延缓DKD的发生发展，对降低大血管事件的发生、提高患者存活率、改善生活质量具有重要意义。•中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组于2014年制定了糖尿病肾病防治专家共识[15]，对规范我国DKD的诊治发挥了重要作用。近年来，DKD的研究取得了重要进展。随着临床证据的陆续发布及一些新药的上市，有必要对2014版共识进行修订。•本指南参照中国2型糖尿病防治指南（2017年版）[16]，增加了要点提示和证据级别，根据证据质量将证据级别分为A、B、C三个等级。A级：证据基于多项随机临床试验或Meta分析。B级：证据基于单项随机临床试验或多项非随机对照研究。C级：仅为专家共识意见和（或）基于小规模研究、回顾性研究和注册研究结果。提要•前言•一、糖尿病肾脏疾病的定义与诊断•二、DKD的病理•三、DKD的防治•四、DKD的监测及转诊•五、总结（一）DKD定义•DKD既往称糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN）。2007年美国肾脏病基金会（NationalKidneyFoundation，NKF）制定了肾脏病预后质量倡议（KidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative，KDOQI），简称NKF/KDOQI。该指南建议用DKD取代DN[17]。•2014年美国糖尿病学会与NKF达成共识，认为DKD是指由糖尿病引起的慢性肾病，主要包括肾小球滤过率（glomerularfiltrationrate，GFR）低于60ml·min-1·1.73m-2和（或）尿白蛋白/肌酐比值（urinaryalbumin/creatinineratio，UACR）高于30mg/g持续超过3个月[17,18]。•DKD系慢性高血糖所致的肾脏损害，病变可累及全肾（包括肾小球、肾小管、肾间质、肾血管等）。临床上以持续性白蛋白尿和（或）GFR进行性下降为主要特征，可进展为ESRD[19]。•值得注意的是，糖尿病患者合并的肾脏损害，除DKD外尚可能由其他非糖尿病肾病（nondiabetickidneydisease，NDKD）引起，因此糖尿病合并肾脏损害不一定都是DKD[20]。•另外，也有部分DKD患者同时合并NDKD，应注意临床鉴别。（二）评估指标及筛查•（1）尿白蛋白•推荐采用随机尿测定UACR反映尿白蛋白的量。随机尿UACR≥30mg/g为尿白蛋白排泄增加，即白蛋白尿。在3~6个月内重复检查UACR，3次中有2次尿白蛋白排泄增加，排除感染等其他因素即可诊断白蛋白尿。•24h尿白蛋白定量与UACR诊断价值相当，但前者操作较为繁琐。•临床上常将UACR30~300mg/g称为微量白蛋白尿，UACR300mg/g称为大量白蛋白尿。1．评估指标•UACR升高与预估GFR（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）下降、心血管事件、死亡风险增加密切相关。•UACR测定受多种因素影响，如感染、发热、血糖过高、血压过高、心力衰竭、24h内剧烈运动、月经等，分析结果时应考虑这些影响因素。•然而，白蛋白尿对于预测DKD进展存在一定局限性。长期观察性研究发现，微量白蛋白尿的患者在10年中仅有30%~45%转变为大量白蛋白尿，有30%转变为尿白蛋白阴性，该现象在2型糖尿病患者中更为显著[21,22]。因此，白蛋白尿作为诊断依据时，需进行综合判断，多次检测并结合eGFR长期随访，且需排除其他可引起白蛋白尿的病因。（二）评估指标及筛查•（2）eGFR•肾功能改变是DKD的重要表现，反映肾功能的主要指标是GFR。直接测定GFR对设备要求高、临床推广价值小，一般用eGFR代替。值得注意的是，并非所有eGFR降低的糖尿病患者均有尿白蛋白排泄增加。横断面调查结果显示，部分糖尿病患者无尿白蛋白排泄异常，但已经存在eGFR下降[4,23]。1．评估指标•计算eGFR采用的常见参数包括年龄、性别、血清肌酐浓度，推荐使用CKD-EPI公式（参考）或MDRD公式。当患者eGFR60ml·min-1·1.73m-2时，可诊断为eGFR下降。但eGFR检测值可能有波动，当出现下降时应复查，以明确DKD分期。•eGFR下降与心血管疾病、死亡风险增加密切相关。近期来自我国的研究显示，轻度的eGFR下降即可增加心血管疾病风险[24]。（二）评估指标及筛查•（3）其他•除肾小球外，DKD还可累及肾小管和肾间质。研究表明肾小管和肾间质病变与DKD患者预后密切相关[25]。有条件时，可对DKD患者的肾小管受累情况进行临床评估，相关指标包括：尿α1-微球蛋白、β2-微球蛋白等。•糖尿病患者常合并其他疾病，必要时行肾脏超声等影像学检查，以帮助排除尿路梗阻、肾动脉狭窄等其他疾病。1．评估指标（二）评估指标及筛查•2型糖尿病患者在诊断时即可伴有肾病，确诊2型糖尿病后应立即进行肾脏病变筛查，包括尿常规、UACR和血肌酐（计算eGFR）；以后每年至少筛查一次。•1型糖尿病患者可在糖尿病诊断5年后筛查肾病。•研究显示，我国DKD的知晓率不足20%，治疗率不足50%[26]。定期筛查有助于早期发现及诊断，延缓DKD进展。成本效益分析显示，在我国新诊断的2型糖尿病患者中进行肾病筛查可节省医疗费用[27]。有研究显示我国早发（即40岁之前诊断）2型糖尿病患者罹患肾病的风险显著高于晚发2型糖尿病[28]。2．筛查（三）DKD的诊断•DKD通常是根据UACR升高和（或）eGFR下降、同时排除其他CKD而作出的临床诊断。诊断DKD时应注意以下方面。•1．合并视网膜病变有助于DKD的诊断：确诊为1型糖尿病的DKD患者常合并视网膜病变，但视网膜病变并非诊断2型糖尿病患者DKD的必备条件，部分2型糖尿病患者可在起病时即出现肾病，但不伴有视网膜病变[29]。研究显示，对于尿白蛋白阴性的DKD患者，合并糖尿病视网膜病变的风险可能低于尿白蛋白阳性的DKD患者[30]。•2．以下情况需考虑NDKD，应注意鉴别诊断：（1）1型糖尿病病程短（10年）或未合并糖尿病视网膜病变；（2）eGFR迅速下降；（3）尿蛋白迅速增加或出现肾病综合征；（4）顽固性高血压；（5）出现活动性尿沉渣（红细胞、白细胞或细胞管型等）；（b6）合并其他系统性疾病的症状或体征；（7）给予血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitors，ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensinreceptorantagonist，ARB）治疗后2~3个月内eGFR下降大于30%；（8）肾脏超声发现异常[19]。•病因难以鉴别时可行肾穿刺病理检查。肾穿刺病理检查是诊断DKD的金标准，有助于鉴别DKD与NDKD，指导临床治疗，改善预后。•3．确诊DKD后，应根据eGFR进一步判断肾功能受损的严重程度[29]，见表1。分期肾脏损害*eGFR（mL/min/1.73m2）1期（G1）有902期（G2）有60-893a期（G3a）有或无45-593b期（G3b）有或无30-444期（G4）有或无15-295期（G5）有或无15或透析*注：肾脏损害：主要指白蛋白尿，也包括血尿、其它尿沉渣异常、影像学或病理异常表1：糖尿病患者慢性肾脏病分期•对于CKD分期1~4期的患者，应评估和干预使肾功能恶化的危险因素，包括高血压、高血糖和白蛋白尿等。对于CKD分期3~5期的患者，则需评估和治疗CKD并发症。CKD并发症包括血压升高、容量负荷过重、电解质紊乱、代谢性酸中毒、贫血及代谢性骨病等。CKD并发症与eGFR水平有关，CKD3期及以上的肾病患者更容易出现并发症，随着疾病的进展，并发症亦逐渐加重。CKD4~5期的患者，需准备肾脏替代治疗。•KDIGO指南工作组建议，联合CKD分期（G1~G5）和白蛋白尿分期，以描述和判定DKD的严重程度。–A1期：UACR30mg/g–A2期：UACR30~300mg/g–A3期：UACR300mg/g•例如，当糖尿病患者eGFR为70ml·min-1·1.73m-2、UACR80mg/g，则为DKDG2A2[31]。•对于应用这个更为复杂的分期系统是否可以帮助临床治疗和改善预后结局，还需进一步研究[21]。•4．心血管风险评估：糖尿病患者合并DKD后，心血管风险显著升高。包括中国人群在内的大量研究表明，随着eGFR下降或UACR增加，糖尿病患者心血管事件、心血管相关死亡风险显著升高[14,32,33,34]，而降低UACR可使心血管风险下降[30]。值得注意的是，多数糖尿病患者死于心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD），并非CKD[35]。•心血管风险评估可参考中国2型糖尿病防治指南（2017年版）相关章节[16]。提要•前言•一、糖尿病肾脏疾病的定义与诊断•二、DKD的病理•三、DKD的防治•四、DKD的监测及转诊•五、总结•典型的DKD肾脏形态学改变包括：–肾小球基底膜增厚、系膜基质增宽、肾小球硬化、足细胞丢失；–肾小管基底膜增厚、肾小管萎缩及细胞凋亡增加、肾间质炎性浸润、肾间质纤维化、管周毛细血管稀疏；–出入球小动脉壁玻璃样变，尤以出球小动脉的玻璃样变更具特征性[36]。•病理活检被认为是DKD诊断的金标准。不能依据临床病史排除其他肾脏疾病时，需考虑进行肾穿刺以确诊。肾小球轻度缺血基底膜增厚（671nm）系膜区增宽，不超过毛细血管袢系膜区增宽，超过毛细血管袢KW结节可疑，归为IIb期KW结节，归为III期肾小球硬化，原因不明肾小球硬化，糖尿病肾病•2010年，肾脏病理学会研究委员会首次提出了DKD病理分级标准，在1型和2型糖尿病患者中均适用。•根据肾脏组织光镜、电镜及免疫荧光染色的改变对肾小球损害和肾小管/肾血管损伤分别进行分级、分度和评分。•肾小球损伤分为4级：Ⅰ级：肾小球基底膜增厚；Ⅱa级：轻度系膜增生；Ⅱb级：重度系膜增生；Ⅲ级：一个以上结节性硬化（Kimmelstiel-Wilsonnodule，K-W结节）；Ⅳ级：弥漫性肾小球硬化。•肾小管间质用间质纤维化和肾小管萎缩、间质炎症的程度评分，肾血管损伤按血管透明变性和大血管硬化的程度评分[37]。JAmSocNephrol.2010Apr;21(4):556-63.糖尿病肾病的病理分期流程图提要•前言•一、糖尿病肾脏疾病的定义与诊断•二、DKD的病理•三、DKD的防治•四、DKD的监测及转诊•五、总结DKD的防治•DKD的防治分为三个阶段。•第一阶段为预防DKD发