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第二卷申请人须知人类用药人用药品注册常规技术文件CTD格式申报资料撰写要求简介2006年6月版模块一2008年5月版模块二2003年7月版模块三2004年7月版模块四2004年7月版模块五2004年7月版草药2003年7月版带格式的:字体:三号,加粗删除的内容:删除的内容:人用医药产品前言这篇申请人须知已由欧洲委员会准备，并与成员国的主管当局,欧洲药品局，及感兴趣的团体进行协商，来完成委员会(EC)No.726/2004规则中的条款6和修订的2001/83/EC号指令附件一。申请人须知第一版（卷二“欧盟管理医药产品规则”）于1986年出版。修订完成版，第二版，出版于1989年1月。1993年，市场准入申请程序被修订，相互和分散认可程序于1995年适用。这用来分开卷2A和2B指导方针的程序和表象部分。在2000，承认了对附加具体管理方针需求，并准备了卷2C。现在NTA出版了一下卷宗：卷宗2A处理的是市场准入程序。卷宗2B处理的是档案申请的陈述和格式。卷宗2C处理的是管理法规指导原则介绍卷宗2B关注的是档案申请的陈述，并且第一次作为单独卷宗于1998年发布，提供了欧盟市场准入档案申请的编辑指导原则，适用于集中程序和国家程序，包括互认程序和分散程序。CTD更新版本结构和格式考虑到国际条约，该条约于2000年11月在国际协调条约框架中达成一致，其他文件和修订原则在这之后达成一致，该介绍应该和其他发布的文档一起阅读。NTA,Vol.2B:EU-CTD的更新在质量，安全和效率方面更好的反映了修订的ICHCTD指导原则。修订的ICHCTD在9月2日的华盛顿ICH会议上签字结束。修订的原因是要在CTD的编号和标题上做出一些细小改变，并包括在欧盟CTDNTA模块2,3,4和5中。模块1于2006年4月更新，并考虑到新的制药法规。每一个模块中，都有相关的CHMP/ICH指导原则附件，当准备欧盟市场准入材料时，这些条款会被考虑到，并定期进行更新。CTD是在欧洲，美国和日本三个ICH地区，为向管理机构上交申请准备的国际性协议版本。旨在节省时间和资源,以促进监管审查和沟通。CTD没有提供关于档案的内容信息,并且并不表明提供的研究和数据能获得成功批准。每个地区区域需求可能会影响提交档案的内容,因此,在所有地区，提交档案也有所不同。CTD是数据申请所需要的一种非常合适的格式。申请者不可以修改在通用技术原则中全部机构，如指导原则中大纲。然而，在非临床和临床总结中，如果需要提供技术信息的表格展示，申请者可以修改单个格式，来促进对结果的了解和评估。新的欧盟CTD介绍适用于所有不受程序影响的市场准入申请类型（CP,MRP,DCP或国家性的）和申请类型（独立型，非专利型等）。CTD格式也适用于所有类型的产品（新化学药，放射性药物、疫苗、草本植物等），为确定产品的特别类型的适用性，申请者需要咨询合适的管理机构。术语CTD是由国际文件发展而成，并且具体的欧洲法律术语，如“活性物质”，“医药产品”，“市场准入”并没有发展中使用。申请者需要注意的是术语“医药产品包括制药和生物医药产品，除非另外阐述，它应该被认为是术语“药品”的同义词。同样，术语“活性物质”应该被认为是“原料药”的同义词。ICH文件中术语的使用也可能运用在CTD申请部分中。欧洲市场准入申请介绍欧洲申请材料内容的现行要求在2001/83/EC附件1修改指令中予以说明，如条款8.3陈述的“申请需要包括下面的细节和文件，并按照附件1要求提交”。001/83/EC附件1陈述了CTD格式的执行的法律条文。更新的卷宗2B条文，考虑到了ICH协议，取代了之前卷宗2B1998版中欧洲准入授权档案结构的描述。从2003年7月1号，所有申请材料应该根据卷宗2B2003版7月EU-CTD格式呈现。为了考虑到CTD结构和技术或科技本质改变，卷2B有规律更新并在问答形式文件中提供附加的指导方针。申请者建议咨询委员会网站：，关注上面最新的更新信息。相互认可程序和或分散认可程序的申请介绍所有提交的新申请需要与CTD格式统一。对于基于旧格式的市场准入审批相互认可程序，在开始相互认可程序或1.5.2005后的重复使用程序之前，有责任重新制定质量数据档案格式。在2003年7月1号之前，重复使用程序和重复的申请/多个申请用于人用药的非临床和临床数据档案不需要重新定义格式。更多的指导原则在申请者呈现部分以及问答附件中。如果最初的第二部分包含生物等效性的数据，这个数据应该在第二部分被提取，并重新定义到新的CTD格式中，作为一个单独的部分5.3.1.2附在一个单独的活页夹上。申请者需要尽量提交EU-CTD格式档案关于档案的部分。如果MAH想重新定义档案的CTD格式，首先需要提供给RMS，RMS将会考虑重新定义档案格式。为更新评估报告，附带1张评估报告对于RMS也是足够的，解释相关档案的格式已经被更改，但不是档案内容更改。后续措施，具体责任，和PSURs的介绍后续措施，具体档案或一个档案（包括上市经验）的提交，需要使用CTD结构。CTD结构需要一直使用，文件大部分将指定于在模块1-5部分。结构框架需要根据CTD组织ICH指导原则的定义，附件：间隔文档（CHMP/ICH/2887/99Rev2）,表格内容以及标签分割，或者根据eCTD作为独立的文件上交。如果提交需要通过集中程序，上市授权指导原则将会在EMEA网站查询在模块5.3.6部分，上市经验报告。如果摘录报告需要提供，也提供在模块5.3.6。已经授权的产品档案重新格式已经授权的药品不需要按照EU-CTD新版本重定格式。如果市场准入证持有者希望重新定义文件格式，这类重订格式将会被允许，虽然这并不建议用于在非临床和临床文件部分中。然而针对质量部分的文档，在2003年7月1号以后，鼓励公司去重新制定CTD格式，特别是促进变更的处理，以及产品线扩展。这些重新定义需要涉及完整的质量部分，包括DMF文件（如果适用），也包括和联合所有批准的变更。MAH的签署声明需要提交说明质量模块的内容/数据是相同的，目前审批的质量部分，档案没有发生改变。以CTD格式上交的重订格式质量文件，应该由CTD模式中新的模块3组成，但是不需要包含质量专家签署的质量概要。模块1不需要提交，如果原始部分2包含生物等效性数据，所以这个数据需要从部分2中提取，并重新定义在新的CTD格式中，并附加一个单独的活页夹。重订格式文件最好同时提交，但是变更，拓展或更新的提交是单独存在的。关于重订格式（未改变）的信息和支持同时提交的变更/产品线扩展或补充的文件应该有一个明显区别。任适用时，何重新定义的文件都应该提交电子版本格式。档案的重订格式不属于法律定义的变更，因为没有修改档案的内容。产品档案已经在多个成员国通过互认程序批准，任何重新定义在所有成员国都要同时进行。在不同成员国通过国际程序批准的产品，在同一时间也是建议重新制定档案格式。相关主管机关讲决定是否收取费用。针对已经批准医药产品互认程序的重订档案格式不能直接提交给有关成员国。必须先提交给参考成员国，参考成员国将把重订格式义放在考虑之内。对于参考成员国，附加一页纸的评估报告就足够了，用来说明格式的改变而内容不变。申请表述CTD文件由五部分组成。第一部分是由欧洲委员会与成员国主管机构，欧洲医药产品评估及感兴趣的团体协商一致定义的。对于所有ICH地区模块2，3,4和5是共有的。模块1：提供了行政，地区性或国家性信息。这个模块包含具体的欧洲行政数据需求（例如申请表或产品特点的总结，标签和包装等）。模块2：包含对质量概要，非临床概况/总结，和临床概况/总结，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。尽管专家报告必须符合法律原因，但是内容必须在质量总结，非临床总结，临床总结文件中概述出来。旧的专家报告已经被模块2取代了。专家必须签名以及简单介绍下他们的学历背景，并在模块1.4中特定模块中指定的专业。模块3提供了药物在化学，制药，生物学方面的内容。这部分内容应该在M4Q：质量，模块2整体概述（QOS），模块3：质量中有描述，申请部分覆盖化学和制药数据包含生物和生物技术产品数据。模块4：非临床研究报告。文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容。这些报告应该按照顺序描述：M4S指导原则，安全性临床总结，模块4章节，申请的非临床部分。模块5：临床研究报告。文件提供制剂在临床试验方面的内容。（见图）这些报告应该按照顺序描述：M4E：效率，模块2：临床概述和临床总结，模块5临床学习报告，申请临床部分。CTD组织图表准备和组织CTD整个CTD文件中，数据展示应该清楚透明，来促进基础数据的评审，并帮助评审员能快速获得申请内容。文本和表格应留有边缘空格，便于使文档在A4纸上打印，左边的空白处应该足够大确保信息不会被遮挡，字体大小的文本和表格应该是相同风格与大小，使材料在复印后也不会影响阅读效果。字体样式为：TimesNewRoman，叙事文本用字号12，每个模块缩写词和缩略语在首次适用时就应该被确定。然而,当准备产品信息用于集中的程序申请时，强制使用’QRD惯例”(文件的质量审评)标记页数和隔离每个文档都应符合CHMP/ICH/2887/99修订版国家行政管理需求的信息关于国家主管机关的地址信息，档案模块复印件需求的数量信息，其他更多信息由EC发布在卷宗2A，章节7，NTA上。对于不同申请的特殊要求国际版本适用于所有种类的药物产品/医疗产品（包括：NCE’s,反射性药品，疫苗，草药等）和所有种类的申请（独立，非专利，生物仿制药等），然而，一些具体的申请/产品种类也需要做出改变。本文旨在指定对包括申请表在内的信息指定一个合适的机构，而不是指明获得有效审批需要什么样的研究。如果在特定标题下没有可获得或可利用的信息，那么申请表这部分应该标注为“不适用”或“不可用”，同时保留这部分的标题和编号。如果必要的话，应该向质量概要、非临床医疗概况和临床医疗概况提供一份研究短缺的理由。应该提醒申请人关注文献，非专利，生物仿制药，混合物和拓展，非临床/临床概况/总结应该考虑到申请基本准则的特殊问题。申请者应查阅NTA第一章，市场准入证第二部分。以前欧盟申请非专利和生物仿制药，复方药申请和拓展前后对照旧版本也同样可以接受。在已评估和批准的CTD版旧文件不用重新确定格式。1.文献申请对于建立于2001/83/EC指令第十条基础上的申请，非临床/临床概况/总结应该证实医疗产品成分和使用性能，药品安全水平与功效均在可接受的范围内，并与2001/83/EC指令附件一一致。在模块2中提供临床/非临床总结表格，对于之前熟知的物料则不需要提供表格，但需要附明理由并提供概况。2.知情同意，非专利，复方或生物仿制药申请2a）市场准入证持有者同意书对于建立于2001/83/EC指令第十条基础上的申请，最初的专家报告或最初市场准入证持有者的质量/非临床/临床概况/总结也应该提及。2b）非专利医疗产品和生物仿制医药产品的申请根据2001/83/EC指令的第十章（1），（3）和（4），模块二必须包括质量概要，非临床概况和临床概况。应该提供非临床和临床概要，如果文件提及附加研究，那么质量概要是必须提交的。3.变更申请与1084/2003/EC和1085/2003/EC规则一致。2003年7月1日之后，所有的变更申请必须以EU-CTD版本上交。然而，内容一致的旧版EU前后对照版本也可以接受。对任何旧版本文件来说，清晰的参考是必不可少的。例如：任何支持变更申请的新数据（附加或修订的）必须以CTD版本上交。如果需要上交的数据没有改变，例如：一类变更指令方针可能需要上交经批准的质量标准复印件，市场准入证持有者应该更新质量标准与CTD版本一致。市场准入证持有者必须提供声明，确保重订格式文件的内容没有发生改变