CTD格式中的合成工艺研究及申报资料撰写要求

1CTD格式中的合成工艺研究及申报资料撰写要求（原料药）一、目录3.2.S原料药3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1药品名称3.2.S.1.2结构3.2.S.1.3理化性质3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发3.2.S.3特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质3.2.S.3.2杂质3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的验证3.2.S.4.4批检验报告3.2.S.4.5质量标准制定依据3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性3.2.S.7.1稳定性总结3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案23.2.S.7.3稳定性数据二．合成工艺研究及申报资料撰写要求存在的问题：未真正按照过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，进行系统而深入的研发，仅简单地将原有的申报资料按照CTD的格式重新组合。3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1药品名称提供原料药的：中文通用名：英文通用名：化学名：中文化学名和英文化学名。化学文摘（CAS）号：其它名称（包括国外药典收载的名称）：如有，写出，如无，不写。3.2.S.1.2结构提供原料药的：结构式：分子式：分子量：如有立体结构和多晶型现象应特别说明。3.2.S.1.3理化性质提供原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。来源于文献及试验。例：本品为黄色结晶性粉末，无臭，无味，遇光不稳定，在丙酮或氯仿中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。熔点为148～151℃。3.2.S.2生产信息本节内容对应于附件2格式的项目8。包刮3.2.S.2.1～3.2.S.2.5.3本部份对应于：1.原附件2格式项目8中的要求；2.化学药物原料药制备研究的技术指导原则的要求；3.新的技术要求——化学药品技术标准(2008)。原附件2格式项目8中的要求：工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件(温度、压力、时间、催化剂等)和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等,并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物,尚应包括对工艺验证的资料。化学药物原料药制备研究的技术指导原则的要求：1、工艺的选择2、起始原料和试剂的要求3、工艺数据的积累4、中间体的研究及质量控制5、工艺的优化与中试6、杂质的分析7、“三废”的处理8、工艺的综合分析技术要求不够细化研究和评价点相互交叉,易漏项逻辑性不强,缺乏对药品质量的全过程控制新的技术要求——化学药品技术标准(2008)：原料药制备工艺的研究应符合《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》的要求。1．由于原料药的质量对制剂的质量有重要影响，原料药生产的过程控制又是原料药质量控制的重要组成部分，为保证原料药和制剂的质量，需要对原料药的生产工艺进行充分的研究并制定详细、可靠的过程控制方法，主要包括对起始原料、试剂和溶剂的质量控制，对制备中间体的质量控制，对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等。对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：（1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的；（2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）；（3）经综合评价认为，研究资料和内容存在严重缺陷，无法对原料药生产工艺的合理性、可行性进行评价的。2．由于原料药的生产规模变化可能导致设备、工艺条件、操作参数等的变化，并可能4导致原料药质量（例如杂质、晶型等）的变化，因此，原料药的制备工艺研究应在一定制备规模下开展，所取得的研究数据（包括工艺条件、工艺参数、起始原料和中间体的质量控制要求等）应能直接用于或指导原料药的工业化生产，用于质量研究、稳定性研究的样品的质量也应能代表工业化生产产品的质量。对于原料药的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）和制剂的需求量相比过小，不能代表工业化生产水平，且未做出合理说明并提供科学合理依据的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。3．原料药的制备工艺应符合国家对环境保护的要求，尽可能避免使用有毒、严重污染环境的溶剂或试剂，应结合生产工艺制订合理的“三废”处理方案。对于工艺中使用了《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》中规定的I类溶剂，但未进行替代研究或提供充分的文献支持该溶剂的不可替代性的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。4．原料药的结构确证研究应符合《原料药结构确证研究的技术指导原则》的一般要求，所进行的研究应能够根据化合物的结构特点充分说明原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等。对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：（1）所进行的研究不全面，未能根据化合物的结构特点全面研究原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等的；（2）研究方法不合理，研究结果不能充分说明原料药结构特征的。3.2.S.2.1生产商原料药生产商的信息以及生产场所的信息.:生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真;生产场所的地址、电话、传真等。关注:1.生产场所与生产许可证上的地址要一致,并与生产现场检查的地址一致,2.地址为生产活动的实施场所,而非公司总部地址.3.生产场所的地址与生产商公司总部地址可能一致，也可能不一致。延伸检查：起始原料为外购中间体，则必要时要对其供应商进行延伸检查，需明确供应商地址。5NNHOBrCO2tBu溴乙酸叔丁酯，C6H11BrO2步骤1NNOSM1（化学名称，分子式）中间体1（化学名称，分子式）质控点1CO2tBu步骤2中间体2（化学名称，分子式）质控点2CHORNH2SM2（化学名称，分子式）Et2NN,N-二乙基乙二胺，C6H16N2步骤3NH2HCRNH2NNH2中间体3（化学名称，分子式）步骤4中间体4（化学名称，分子式）质控点3步骤5终产物（粗品）（化学名称，分子式）质控点4精制终产物（化学名称，分子式）步骤1：ZnBr2,CH2Cl2/50-600C,2-3h步骤2：Pd/C-H2,甲苯/室温，1.5MPa,10-12h步骤3：甲苯，NMP/加热回流4-6h步骤4：CDL，甲醇/......步骤5：浓硫酸，浓硝酸/......精制：异丙醇，乙酸乙酯/......附件：关于生产商的附件生产商的证明性文件（三证）。3.2.S.2.2生产工艺和过程控制1．工艺流程图按合成步骤提供工艺流程图（从起始原料到成品）。应提供如下信息：·各个关键步骤；·各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式和分子式；·各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等；·各步骤的操作参数(如温度、时间、压力、pH值)；·各关键工序的控制手段,标出过程控制点。方法：化学反应式加关键点。例1：61例2.步骤1：红汞，BF3·Et2O，CCl3COOH/35℃以下滴加，20±5℃反应，3h步骤2：甲醇钠，甲苯/80±5℃滴加，80±5℃反应，3h步骤3：冰醋酸，哌啶，甲苯/25~30℃,5hHCCCH2OHSM1（丙炔醇，C3H4O，56）OOCH3HO中间体1（环氧化物，C5H10O3，118）HOOHSM2乙二醇，C2H6O2，62OOOOO中间体2（酯化物，C9H14O5，202）NH2OO3-氨基丁烯酸甲酯，C5H9NO2，115NO2NHCH3H3COOOOO终产品（粗品）（阿雷地平，C19H20N2O7，388）NO2OOOOO中间体3（缩合物，C16H17NO7，335）OHCO2N邻硝基苯甲醛，C7H5NO3，151步骤1步骤2步骤3步骤4NO2NHCH3H3COOOOOO中间体4（环合物，C21H24N2O8，432）质控点2质控点3质控点1步骤5精制NO2NHCH3H3COOOOO终产品（阿雷地平，C19H20N2O7，388）OO双乙烯酮，C4H4O2，84质控点42步骤4：乙醇/加热回流10~12h步骤5：冰醋酸，纯化水/85±5℃，7~10h，避光精制：乙醇，乙酸乙酯，乙腈，纯化水，活性炭/重结晶，避光3各步化学反应方程式：⑴环氧化反应H2COHH2COHHCCCH2OHOOCH3HO红汞,BF3·Et2O,CCl3COOH⑵酯化反应双乙烯酮OOOOOOOCH3HO⑶缩合反应NO2OOOOONO2CHOOOOOO哌啶，醋酸⑷环合反应NO2OOOOONH2OONO2NHCH3H3COOH3COOOO⑸水解反应NO2NHCH3H3COOH3COOOOHOAcNO2NHCH3H3COCH3OH3COOO42．工艺描述按工艺流程（反应步骤）来描述工艺操作；以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围；明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。如：步骤1，酯化反应各反应物投料量，列表表示；操作：叙述以注册批（或中试、工艺验证批）为代表，叙述过程控制、工艺参数、设备等；试验结果：叙述得量、得率；中间体控制：叙述如mp、hplc纯度等。步骤2，同步骤1。……叙述关键步骤及关键工艺参数。关注点：·详细描述加入物料的量、工艺控制点(范围)、设备的容量、收率的范围。·工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致,并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致。·关键步骤的界定、过程控制的设置是否有工艺研发数据(3.2.S.2.6生产工艺的开发)的支持.例1．某药物生产需经过5步反应,工艺描述如下:步骤⒈××的烃基化反应(或×××的制备)投料量列表：成分用量SM175kg(**moI)溴乙酸叔丁酯60L(**mol)氯化锌1kg二氯甲烷200L5操作：5OOL的反应釜(重要设备需说明材质和型号)中加入200L二氯甲烷,搅拌条件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯,再加入1kgZnC12,50-60℃条件下搅拌反应2-3h,锚式搅拌桨,转速200rpm;HPLC法检测反应终点,当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反应毕反应液90℃条件下浓缩,冷却析晶,得到约9Okg中间体1,反应收率范围为××%-××%。中间体1质量符合其内控标准后用于下步反应。例2．1.环氧化反应投料配比：名称规格投料量摩尔数乙二醇AR7.3kg约118mol丙炔醇工业级（≥98.5%）6.6kg约118mol红汞AR235g-----三氟化硼乙醚CP118ml-----三氯乙酸AR24g-----操作：向20L反应釜中加入7.3kg乙二醇，搅拌条件下加入235g红汞、118ml三氟化硼乙醚和24g三氯乙酸，开启制冷，缓慢滴加丙炔醇6.6kg，控制内温35℃以下，滴加完毕后，于20±5℃搅拌反应3h。反应完毕，过滤，甲苯洗涤，抽干，收集酒红色滤液，将滤液在90℃以下减压浓缩至基本无馏分蒸出，再减压蒸馏，收集50～60℃/2～3mmHg条件下的馏分，得到约10.5kg中间体1（简称环氧化物），收率范围为70%～80%。经检验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应。中间体1内控标准：名称：2,2-二氧环戊基丙醇性状：淡黄色透明液体GC纯度：≥70%。62.酯化反应投料配比：名称规格投料量摩尔数环氧化物中间体10.5kg约89mol双乙烯酮工业级（≥97.5%）10.5kg约125mol甲醇钠CP118g-----甲苯CP45