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1.1IL-12及其同系物IL-12对Th1细胞的分化有决定性作用IL-12作用机制有三：一是作为Th1细胞的生长因子；二是抑制Th2特异性转录因子GATA-3的转录；三是增强Th1细胞IFN-γ基因的转录,它通过活化STAT4蛋白直接促进Th1细胞因子基因转录1.2IFN-γ另一个调节Th1细胞分化的细胞因子是IFN-γ。IFN-γ除了作为Th1效应细胞的标志外，它本身在维持Th1表型稳定性方面也有重要作用。分化的Th1细胞正常情况下不能转型而产生Th2型细胞因子，而IFN-γ缺陷鼠的Th1细胞在Th2极化条件下仍保持产生IL-4的能力。最近的研究提供了IFN-γ的作用机制：IFN-γ诱导转录因子T-bet的表达，而后者反过来诱导IFN-γ位点DNase1表达使IFN-γ等位基因染色体重组进而转录激活IFN-γ基因，形成一个正反馈环路。1.3IL-18IL-18与IL-12有协同作用，部分是因为增加IL-12对Th1分化的效能，部分是通过增加已分化的Th1细胞中细胞因子的表达2参与Th2分化的细胞因子2．1IL-4IL-4是促进Th0向Th2分化的核心因素，也是Th1分化的强烈抑制物2.2IL-13IL-13是另一个促进Th2细胞分化的重要细胞因子，除了能通过与IL-4Rα结合协同调节Th2分化外，其功能在某些情况下不依赖于IL-42.3IL-21IL-21是一个新近被发现的调节T细胞分化的细胞因子，与IL-4有同源性，只在CD4+T细胞表达2.4IL-10IL-10对Th细胞亚群的分化有着重要的调节作用。IL-10对Th细胞亚群进行双向调节：一方面IL-10可以抑制APC产生IFN-γ和IL-12，抑制Mφ活性，从而抑制Th1细胞的分化，间接促进Th2细胞的分化；另一方面，由于IL-4可诱导B细胞的B7-2分子（CD86）表达，后者又可促进IL-4分泌，这样IL-4-B7-2-IL-4之间形成一个正反馈环路，从而促进Th2细胞分化。而IL-10可以通过抑制B7-2分子的表达而间接抑制Th2细胞分化。迄今为止，IL-10是被发现的唯一一种通过不同途径对Th1和Th2细胞产生双抑制作用的细胞因子，在Th1/Th2平衡的维持中起着其他细胞因子无法取代的作用［12］。由此可见，在Th1/Th2平衡的维持中，IL-12、IFN-γ主要促进Th1的分化；IL-4要促进Th2的分化；IL-10则调节二者的平衡2.5IL-6IL-6是由免疫细胞或非免疫细胞产生的一种细胞因子，其功能具有多效性和重叠性，对多种类型的细胞分化起着重要的调节作用。IL-6通过活化STAT3上调CD4+T细胞SOCS-1的表达而干扰IFN-γ的信号转导以及由IFN-γ所诱导的STAT1的磷酸化作用，阻断了IFN-γ对IFN-γ基因表达的自我调节，使Th1细胞分化受阻1,Describlingindetail:whatarethepositiveandnegativeselectionsforcentraltoleranceofTcell?Answer:CentraltoleranceisthatmatureTcellsandBcellstogettheirownantigentoleratedprocess,includingeliminatingantigenreceptorswiththeirowncells,intheprimarylymphoidorgansororganizationinthematureperiod.Thefundamentalbasisisantigenandlymphocytewhichhasexpressedreceptorbutnotyetmaturehascloninginteraction,whichleadstonoresponsestate.CD4+/CD8+TcellsforthevastmajorityofTcells,itsdevelopmentprocesscanbedividedintothreestages:thefirststageisearlydoublenegativestage;thesecondstageisdoublepositivestage;thethirdstageismaturesinglenegativestage.Thedevelopmentprocessofitis:1,TCRβchainofnotyetmaturedoublenegativeTcellsgeneticrestructuring2,ExpressingTCRprecursor3,choosingβchain4,ExpressingCD4andCD85,ForTCRαchaingeneticrestructuring6，ExpressingthedimerofαβchaininthecellsurfaceThedoublenegativecellsforpositiveandnegativeselectionfurther.Firstforpositiveselection:becausetheTcellswhichwithitsownspecificcharacteristicsworkastheVgenefragments’combination,soonlytheTcellswithMHCⅠandMHCⅡantigenreceptorsmaysurvive.Secondfornegativeselection:throughthepositiveselection,amongthesurviveTcellswhichcanexpressTCRthatcombinedwithitsownMHCsolidlyareownresponsecells.IftheyenterintoPeripheralorganizationtheymaycausedamagetothebody,sotheymustbeInduceddeath.三，针对本人备课章节，提出一个你认为最有价值的科研问题，并予以详细的解答？老年痴呆症可能与先天免疫缺陷有关作者：佚名来源：新华2005-6-211:53:01美国科学家10日说，他们发现部分老年痴呆症患者的免疫系统有一种先天缺陷，而这种缺陷可能正是老年痴呆症的病因。这一发现有望为诊断、治疗老年痴呆症提供新思路。美国加州大学洛杉矶分校的研究人员，在最新一期《老年痴呆症杂志》上发表文章指出，他们在做实验时发现试管内正常人体免疫系统中的先天性巨噬细胞，可以吞噬人体内的“垃圾”——β淀粉状蛋白，但部分老年痴呆症患者的这种巨噬细胞却不能充分从事这项清理工作。他们认为，这种异常可使老年痴呆症患者大脑内的β淀粉状蛋白饱和度过高，形成淀粉状蛋白块，从而导致痴呆症的出现。这是科学家们首次发现老年痴呆症的形成与免疫系统先天缺陷有关。加州大学洛杉矶分校研究员米兰·菲亚拉说，如果进一步的研究发现绝大多数老年痴呆症患者的巨噬细胞都有这种缺陷的话，医学家将针对这种缺陷着手开发新的激素疗法或提升免疫力的疗法。人体具有自己特有的防御大脑衰老的防御机制——先天免疫系统：它能够帮助清除大脑中的β-淀粉体废品。但是，加州大学洛山机分校的研究人员发现一些阿尔茨海默症患者具有一种免疫缺陷。这种缺陷使免疫系统很难清除掉这些废品，并因此可能导致大脑中这种蛋白质的过饱和从而形成淀粉体斑块——阿尔茨海默症的重要特征。这项研究的结果公布在6月10日的JournalofAlzheimer’sDisease上。这些发现将可能帮助发展出一种新的通过帮助诊断和校正这种免疫缺陷的、用于诊断和治疗阿尔茨海默症的新方法。而且，这也是研究人员首次发现先天免疫系统在阿尔茨海默症中起到一定的作用。通过使用血液样品，研究人员发现在健康人中，先天免疫系统细胞巨噬细胞能够在试管中清除β-淀粉体蛋白。但是许多阿尔茨海默症患者的巨噬细胞已经不能充分地执行这一清除任务。研究人员Fiala指出造成这种情况的原因可能是巨噬细胞无法高效地与淀粉体蛋白结合或吞噬作用出了问题。这种免疫缺陷还可能存在于其他疾病中。进一步的研究表明这种缺陷性的巨噬细胞功能存在于大多数阿尔茨海默症病人中，而且新的激素方法或者免疫促进方法将可能用于治疗这种疾病。尚未完全明确，认为RA是一种自身免疫性疾病已被普遍承认。具有HLA-DR4和DW4型抗原者，对外界环境条件、病毒、细菌、神经精神及内分泌因素的刺激具有较高的敏感性，当侵袭机体时，改变了HLA的抗原决定簇，使具有HLA的有核细胞成为免疫抑制的靶子。由于HLA基因产生可携带T细胞抗原受体和免疫相关抗原的特性，当外界刺激因子被巨噬细胞识别时，便产生T细胞激活及一系列免疫介质的释放，因而产生免疫反应。类风湿性关节炎细胞间的相互作用使B细胞和浆细胞过度激活产生大量免疫球蛋白和类风湿因子（RF）的结果，导致免疫复合物形成，并沉积在滑膜组织上，同时激活补体，产生多种过敏毒素（C3a和C5a趋化因子）。局部由单核细胞、巨噬细胞产生的因子如IL-1、肿瘤坏死因子a、和白三烯B4，能刺激我形核白细胞移行进入滑膜。局部产生前列腺素E2的扩血管作用也能促进炎症细胞进入炎症部位，能吞噬免疫复合物及释放溶酶体，包括中性蛋白酶和胶原酶，破坏胶原弹力纤维，使滑膜表面及关节软骨受损。RF还可见于浸润滑膜的闪细胞，增生的淋巴滤泡及滑膜细胞内，同时也能见到IgG-RF复合物，故即使感染因素不存在，仍能不断产生RF，使病变反应发作成为慢性炎症。通过学习我们知道先天免疫系统在机体的防御中起着至关重要的作用，而类风湿性关节炎就是类自身免疫性疾病，那么我们是否可以从先天免疫系统出发，把巨噬细胞作为有望找到治疗类风湿性关节炎的一个理想靶点？答：机体对感染的防御主要由先天性免疫系统处理，只有在先天免疫系统识别病原体后，适应性免疫系统才能对病原体作出反应。由巨噬细胞及树突状细胞承担，先天性免疫系统还包括它所产生的多肽抗生素及补体系统，感染后即刻被激活，能很快地控制感染，而继承免疫系统的T细胞与B细胞常需3-5天后，先天免疫在宿主防御中具有更为重要和基础的作用，先天免疫成分的机能失调将导致疾病的发生，如类风湿性关节炎就是一类以人体肢端关节滑膜中炎症细胞浸润为主要表现的自身免疫。巨噬细胞分化自外周血单核细胞。研究发现二者在类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)的发病过程中起着关键性的作用，巨噬细胞表达黏附分子、趋化因子受体(chemokinereceptor．CR)和其他表面抗原；它们还分泌趋化因子、细胞因子、生长因子、蛋白酶和其他介质。这些炎症介质是关节炎中炎症和血管新生发生的重要病理机制。近年来。巨噬细胞移动抑制因子(macrophagemigrationinhibitoryfactor。MIF)受到研究者们的广泛关注．这种细胞因子可由包括巨噬细胞在内的多种细胞产生．它反过来可以促进巨噬细胞的活化和细胞因子的产生；同时。它可以调节机体对糖皮质激素的敏感性；并且将类风湿性关节炎与动脉粥样硬化等炎症疾病联系在一起。在类风湿性关节炎发病过程中．巨噬细胞还可以产生多种蛋白酶(如组织蛋白酶G．cathepsinG)，这些蛋白酶促进了炎症和血管新生的发生。巨噬细胞在类风湿性滑膜炎的发病机制中具有中心作用，其中的滑膜组织巨噬细胞分化自外周血单核细胞。在滑膜中，滑膜组织巨噬细胞主要以两种形式存在：滑膜衬里层含有A型滑膜细胞；滑膜衬里下层弥散分布着间质巨噬细胞。巨噬细胞可以产生一系列炎症介质和表达一些表面分子，与其他细胞或细胞外基质大分子相互作用；同时，巨噬细胞也参与了滑膜中的血管新生。6靶向巨噬细胞及其产物的抗类风湿性关节炎疗法6．1非特异性策略许多抗风湿的药物(包括柳氮磺吡啶、甲氨喋呤、来氟米特)可以抑制巨噬细胞来源的趋化因子产生和血管新生。研究发现，氯喹(chloroquine)可以通过对受脂多糖刺激的人单核细胞／巨噬细胞作用而抑制TNF．α，白介素一1和白介素一6的产生。有趣