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第十二章合成抗菌药和抗病（AntibacterialagentsandAntiviralagents）本章学习要求：1.熟悉该类药物的构效关系及作用机理；掌握磺胺甲恶唑、甲氧苄氨嘧啶的结构、性质及作用特点;熟悉磺胺甲E唑和甲氧苄氨嘧啶的合成方法。了解磺胺类药物及抗菌增效剂的发展2.熟悉该类药物的构效关系和理化性质；掌握诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星的结构、性质及作用特点；了解吡哌酸的结构及应用；熟悉诺氟沙星和环丙沙星的合成方法。了解喹诺酮类抗菌药的发展、分类及作用机理；3.了解抗结核药的发展及分类；掌握异烟肼和烟酸乙胺丁醇的结构、性质及作用特点；了解利福平和利福喷汀的结构及应用；熟悉异烟肼的合成方法。4.了解抗真菌药的分类，掌握氟康唑的结构、性质及作用特点；了解克霉唑、咪康唑、酮康唑的结构及应用；熟悉氟康唑的合成方法。5.了解抗病毒药的分类；掌握阿昔洛韦、利巴韦林的结构和作用特点；了解齐多夫定的结构及应用。化学治疗药分类喹诺酮类抗菌药抗结核病药磺胺类抗菌药抗真菌药物抗病毒药抗寄生虫病药物•一、磺酰氨类及有关药物•二、喹诺酮类抗菌药•三、抗真菌药•四、抗结核及抗麻风病药•五、抗病毒药物概述抗菌药是一类能选择抑制或杀灭病源性微生物，而不伤害人体的药物.（包括合成抗菌药和抗生素）一、磺酰氨类及有关药物（SulfonamidesandRelatedCompounds）磺胺药（Sulfonamides，SulfaDrugs），简称磺胺它是一类具有对－氨基苯磺酰氨基结构的药物，是一类产量大，品种多的合成抗感染药物。磺胺药的发现有两大贡献。开创了用化学药物治疗感染疾病的新纪元建立了抗代谢学说磺胺药物及其增效剂对医药的两大贡献磺胺药的主要作用抑制细菌繁殖，一般无杀菌作用，抗菌谱较广，对多种球菌如脑膜炎球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及某些杆菌，如对痢疾杆菌、大肠、变形、鼠疫杆菌等都有抑制作用。可用于治疗流行性脑、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、肠道及其它细菌性感染。（一）磺胺类药物的发展简史★磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanilamide)★早为合成偶氮染料中间体,1908年合成,无人注意它的医疗价值★1932年,Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(盐酸盐为百浪多息,Prontosil),可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染,并次年报告了第一例用Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣★为克服其水溶性小,毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)，取得较好治疗效果。发展SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosilSoluble基本结构SO2NH2H2N5500化合物成为药物的有20余种：SMZ等1932年发现染料百浪多息有抗葡萄球菌作用认为是-N=N-作用CH3CONHSO2NH2其代谢物：体内外均有活性1935发现对－氨基苯磺酰胺，发现其在体内、体外均有抑菌作用1938年发现以吡啶环取代磺酰胺基上的一个氢原子形成的磺胺吡啶显示出比磺胺更强的制菌作用。1951～1958年合成了磺胺异噁唑、磺胺索嘧啶等溶解度高、毒性低的药物1956年发现第一个长效磺胺——磺胺甲氧嗪。（二）命名和分类1.命名磺胺类药物系以对－氨基苯磺酰胺为母体进行命名，磺酰胺基上的取代物和芳胺氮上的取代物分别称为N1和N4取代物。SO2NH2H2N（N1）（N4）当N1上带有杂环时，一般以杂环为基础，并标明对－氨基苯磺酰氨基在杂环上的取代位置，杂环的名称则按通常杂环的命名规则命名，如磺胺嘧啶命名为2－（对氨基苯磺酰氨基）嘧啶SHO2NHH2NNN123456磺胺类药物的构效关系（1）对－氨基苯磺酰氨基是必要的结构。（邻，对位无抑菌活性）（2）苯环对这类药物的专属性比较高。（3）N4氨基可被其它基团取代或置换，取代基对于制菌作用有很大影响。（4）N1单取代基的衍生物的制菌作用多较磺胺为强。（5）N1及N4均被取代时，如果N4氨基上的取代基在体内易被分解为游离氨基时，则原有N1取代衍生物的作用。（6）磺酰胺基上的氨基可被苯环或其它杂环取代形成砜类化合物。1、基本结构：SO2NH2H2N2、磺酰氨基N上H不可同时被取代3、芳胺N上H被取代，进入体内可代谢游离出NH2才有作用4、苯环上无其他取代基构效关系磺胺类药物制菌机制磺胺类药物能与细菌生长所必需的对－氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA的利用，因此有制菌作用。作用机制微生物生长过程二氢喋啶焦磷酸酯二氢叶酸四氢叶酸嘌呤、嘧啶蛋白质细菌磺胺TMPPABA二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶磺胺类药物的合成磺胺类药物从结构上看大部分时对－氨基苯磺酰氨基杂环衍生物。故一般都是首先分别合成对－氨基苯磺酰氨，或对－乙酰氨基苯磺酰氯及各个相应的杂环衍生物，再在缩合剂的存在下把两部分结合起来。磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole,SMZ)化学名为4-氨基-N1-(5-甲基-3-异噁唑基)-苯磺酰胺.SO2H2NNHNOCH3COOC2H5COOC2H5+CH3CCH3O(1)C2H5ONa(2)H+C2H5OHCH3COCH2COCOOC2H5+H2NOH·HClHCCCCOOC2H5NOHHOH3C-H2OONH3CCOOC2H5ONH3CCONH2NH4OHNaOClNaOHONH3CNH2SO2ClCH3CONHSO2NHNOCH3CH3CONHNaOHSO2H2NNNOCH3NaHClSO2H2NNHNOCH32.磺胺增效剂的研究及甲氧苄氨嘧啶的合成(1)磺胺增效剂(酶抑制剂，抑制药物排泄，提高血药浓度乙胺嘧啶NNNH2H2NCl磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶—×—二氢叶酸TMP抑制了二氢叶酸还原酶—×—四氢叶酸磺胺与PABA（对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合成酶，为什么分子大小、电荷分布相似性(2)甲氧苄氨嘧啶的合成甲氧苄氨嘧啶化学名为5-[(3,4,5-三甲氧苯基)-亚甲基]-2,4-嘧啶二胺.抗菌增效剂TMP（甲氧苄啶):磺胺增效剂，使细菌生长受双重阻止作用丙磺舒:抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度与β-内酰胺类抗生素合用有增效作用克拉维酸:β-内酰胺类抗生素增效剂甲氧苄啶(trimethoprim)CHOCH3OCH3OCH3OCH3OCH2CH2CNCH3ONaHCCH3OCH3OCH3OCCNCH2OCH3H2NCNH2HCNO3NHCH3ONaH2CCH3OCH3OCH3ONNNH2NH23，4，5－三甲氧基苯甲醛的合成HOOHOHCOOHH3COOCH3OCH3COOHH3COOCH3OCH3COOCH3H3COOCH3OCH3CONHNH2H3COOCH3OCH3CHONaOH(CH3)2SO4CH3OH/H2SO4H2NNH2·H2OK3Fe(CN)6NH4OH(六）磺酰脲类降血糖药•1942年磺胺异丙基噻二唑•1955年氨苯磺丁脲•1975年高效、长效口服降糖药•克服磺胺的其它副作用，改变对位氨基SO2NHXCNHRO甲苯磺丁脲（Tolubutamide，Ovinase）化学名为1－正丁基－3-(对甲苯磺酰）脲，简称D860SO2NHH3CCNHC4H9O格列苯脲（Glibenclamide，Glyburide）•化学名为N-4-[2-（5-氯-2-甲氧基-苯甲酰脲）-乙基]-苯基-磺酰基-N1-环己烷脲，又名优糖降。ClOCH3CNHOCH2CH2SO2NHCNHO发展★30-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元.合成5500个化合物，20余种药物上市★40年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物10余种★在抗虐药氯喹的结构改造中，于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至78年合成十几万化合物，上市10余种药物二、喹诺酮类抗菌药（QuinoloneAntimicrobialAgents）★70年代吡哌酸临床用于治疗由G-引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。★1978年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物——喹诺酮类药物，含氟喹诺酮药物上市10余种。1974-90年全球上市喹诺酮药7个氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等1991-2000年9个司帕、左氧、氟罗、曲伐等目前临床研究中50余种：方向增加对G+作用改善药动学，提高生物利用度降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星研究新结构：N-1非N；C-6非F；C-7连C喹诺酮新药研究概况NNCOOHHNFOH3COCH3NNCOOHHNFOCH3GatifloxacinPefloxacinNNCOOHNFOH3CONNCOOHHNFOFNH2H3CCH3ofloxacinSparfloxacin加替沙星诺氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3目前临床使用的药物抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌,分支杆菌（抗结核）,军团菌等作用机制：和DNA的螺旋酶结合，抑制细菌DNA的合成,口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定,t1/2长,方便对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广,适应症广。由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各系统疾病的治疗,对脑膜炎,骨髓炎疾病有作用抗菌谱是由G-到G+喹诺酮类药的用途抗菌作用:和β-内酰胺类比,对G+弱（尤其肠球菌,链球菌等;耐药菌出现,缩短药物生命周期胃肠道副作用:恶心,呕吐等,加替沙星副作用小中枢神经系统副作用:头痛,眩晕等（发生率＜0.5%）皮肤及光敏毒性:引起红斑,瘙痒皮肤病,发生率＜1%,暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下禁用因与Mg发生螯合，儿童缺Mg，关节软骨生长受阻缺点：喹诺酮类抗菌药（QuinoloneAntimicrobialAgents）（一）.喹诺酮类药物的研究概况•喹诺酮类是一大类具有抗菌活性的化合物，是1，4－二氢－4－氧代喹啉－3－羧酸衍生物的简称。它们共同的最基本结构是1，4－二氢－4－氧代吡啶－3－羧酸，故也将这类药物称为吡酮酸类药物。1）作用G-：吡咯酸为代表作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，用于肠道、泌尿系2、按抗菌谱分类2）作用G+：吡哌酸NNNOCOOHC2H5NNH泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构1974年上市3）作用G+、G-、支原、衣原等病菌氟哌酸、环丙沙星为代表，对G-作用强用于G-引起的全身系统感染属三代类代表，为喹啉羧酸类结构80年代上市左氧氟沙星对G+,G-,支原,衣原等病菌全身各系统感染有效NNCOOHNFOH3COCH3NNCOOHHNFOH3COCH3加替沙星抗菌谱同三代但光敏毒性小,称四代1962年发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸第一阶段（1962～1969年）：萘啶酸、奥索利酸（喹啉类）、吡咯米酸（吡啶并嘧啶类）特点是主要抗革兰阴性菌第二阶段（1970～1977年）：西诺沙星（噌啉羧酸类）、吡哌酸（吡啶并嘧啶类）特点是抗菌谱扩大，毒性降低第三阶段（1978年以后）：诺氟沙星（喹啉类）特点是抗菌谱更加扩大，抗革兰阴性菌，抗革兰阳性菌三、喹诺酮类分类A、B环稠合而成A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或杂原子N1：有取代基B环：芳环、杂环（含取代基）NXOCOOHBA1、结构通式①萘啶酸类(Naphthyridinicacids)②噌啉羧酸类(Cinnolinicacids)③吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinicacid)④喹啉羧酸类(Quinolinicacids)喹诺酮类药物按化学结构分类吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸NNNCH3COOHON喹啉羧酸类:诺氟沙星NNHNOFCOOHCH3结构类型NNH3CCOOHOCH3萘啶酸类:依诺沙星NNOOOCOOH