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2020/3/13化学制药工艺第十章芦氟沙星的生产工艺原理2020/3/13化学制药工艺学习内容概述1256合成路线及其选择2258-262主要原辅材料的生产工艺原理及其过程3263-2704271-279芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高2020/3/13化学制药工艺第一节概述一、芦氟沙星的简介芦氟沙星是第三代长效喹诺酮类抗菌药，已在许多国家和地区上市。2020/3/13化学制药工艺二、喹诺酮类药物的药理作用及作用机制抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌,分支杆菌（抗结核）,军团菌等作用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结合药动学特性,体内代谢稳定,t1/2长,方便，口服生物利用度高2020/3/13化学制药工艺三、喹诺酮类药物的发展历史1、作用G-：吡咯酸为代表作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，用于肠道、泌尿系2020/3/13化学制药工艺2）作用G+：吡哌酸NNNOCOOHC2H5NNH泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构1974年上市（抗菌谱有所扩大）2020/3/13化学制药工艺3）作用G+、G-、支原、衣原等病菌氟哌酸、环丙沙星为代表，对G-作用强用于G-引起的全身系统感染属三代类代表，为喹啉羧酸类结构80年代上市（抗菌谱扩大，对G+、G-）2020/3/13化学制药工艺学习内容概述1256合成路线及其选择2258-262主要原辅材料的生产工艺原理及其过程3263-2704271-279芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高2020/3/13化学制药工艺第二节合成路线及其选择合成线路分析：2020/3/13化学制药工艺一、合成路线1（一）卤代苯并噻嗪的合成1、3-氯-4-氟苯胺为原料2020/3/13化学制药工艺反应机理分析12020/3/13化学制药工艺反应机理2：2020/3/13化学制药工艺NaOH水解：2020/3/13化学制药工艺路线评价此工艺原料易得，但有一定量的异构体存在，使分离纯化十分困难，且收率低。2020/3/13化学制药工艺2、以2,3,4-三氯硝基苯为原料路线1：评价：反应条件温和，副产物较少，总收率可达54%以上，适合于工业化生产。2020/3/13化学制药工艺讨论：第一步发生氟代反应的区域选择性怎样分析？？硝基有强的吸电子能力，是间位定位基团，间位的电子云密度要比邻对位的高，因为亲核取代则发生在电子云密度相对较低的邻对位，同时有利于稳定稳定带负电荷的共振杂化体。这就解释了第一步的取代发生在邻对位。（kF是过量的）2020/3/13化学制药工艺讨论：为何要先进行氟代后才发生缩合反应呢？苯环上的亲核反应是按加成-消除机理进行的。加成是慢，难的步骤，也是决速步骤，因为亲核试剂要加成到苯环上，破坏苯环的大共轭体系，能量高。而消除是被取代基团离去的过程，也是恢复苯环共轭体系的过程，能量要降低，是快速步骤。因而决定整个亲核反应速率的因素在第一步的亲核加成，而第二步消除对反应是基本没有影响的。其实，氟离子的离去性能并没有氯离子那么好，但离去（也是消除）是在对整个亲核取代没有什么影响的第二步进行，因而显得不重要。关键是提高加成活性。苯环上碳原子的电子云密度越低，越容易受到亲核试剂的进攻。我们知道氟的电负性要比氯的大，与之相连的碳原子电子云密度降低程度比与氯相连的大，这就是为什么要用氟取代氯的原因，这阐述了第一步的重要性。2020/3/13化学制药工艺讨论：第二步缩合反应的选择性如何分析？？苯环上的电子效应一般体现为两种，诱导效应和共轭效应，且两种效应都有吸电子和推电子之分。而且这两种效应有个不同点，是诱导效应短程的，永久的效应，而共轭效应是长程的，遍及整个共轭体系的效应。邻对位受到硝基吸电子的共轭效应基本是等价的；而邻位受到的吸电子诱导效应要比对位的强。于是导致了邻位的电子云密度要比对位的还要低，更易发生亲核取代。（亲核试剂应该是定量的）2020/3/13化学制药工艺路线2：评价：此工艺的总收率为35.9%，且原料成本较高，不适合于工业化生产。2020/3/13化学制药工艺3、以2,3,4-三氟硝基苯为原料评价：此工艺条件温和，收率较高，主要原料10-29国内也已大量生产，因此，国内一般采用此法进行生产。2020/3/13化学制药工艺（二）芦氟沙星的合成讨论：为何先要水解和氧化，才发生甲哌化反应？？2020/3/13化学制药工艺2020/3/13化学制药工艺PCl3脱氧不彻底，终产物中约含1%-2%的亚砜无法除尽，此工艺的总收率约21.9%2020/3/13化学制药工艺改进的路线：以2,3,4-三氟硝基苯为原料。甲哌化反应在温和条件下进行，几乎不存在C9异构体，所得成品含量达到98.5%以上。总收率在32.5%，是一条适合工业化生产的工艺路线。2020/3/13化学制药工艺2020/3/13化学制药工艺二、合成路线22020/3/13化学制药工艺2020/3/13化学制药工艺结论：2020/3/13化学制药工艺学习内容概述1256合成路线及其选择2258-262主要原辅材料的生产工艺原理及其过程3263-270芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高4271-2792020/3/13化学制药工艺第三节主要原辅材料的生产工艺原理及其过程一、2,3,4-三氟硝基苯的制备1、2,6-二氯氟苯的制备2020/3/13化学制药工艺（2）工艺过程及流程2020/3/13化学制药工艺（3）反应条件及影响因素①为何要严格控制重氮化反应的温度？②10-39的热分解为什么在无水条件下进行？③为何10-39的热分解反应加热速度不能太快？2020/3/13化学制药工艺2、2,3,4-三氟硝基苯的制备讨论：如何解释上述反应机理？？2020/3/13化学制药工艺（2）工艺流程及过程2020/3/13化学制药工艺（3）反应条件及影响因素①硝化反应的温度为何控制在90度？温度超过90度会造成什么结果？②氟化反应中为何使用DMSO作为溶剂，为何不使用DMF？③氟化反应为何在无水条件下进行？？④反应过程中可能会产生哪些副产物？？2020/3/13化学制药工艺二、原甲酸三已酯的制备2、反应条件及影响因素（1）配料比：氯仿：乙醇钠1:3，为什么？？（2）反应液pH如何控制？？（3）氯仿中含有水或者乙醇钠中含有游离碱，会造成什么影响？（4）加料方式对收率的影响？？2020/3/13化学制药工艺三、丙二酸二乙酯的制备2020/3/13化学制药工艺2、反应条件及影响因素（1）反应中要严格控制碳酸钠的滴加速度，为什么？？（2）反应中逸出的废气如何处理？？2020/3/13化学制药工艺四、乙氧亚甲基丙二酸二乙酯的制备HC(OC2H5)3+CH2(COOC2H5)2ZnCl2Ac2OC2H5OCH=C(COOC2H5)2+2C2H5OH1、工艺原理讨论：反应机理是怎样的？？2、反应条件及影响因素参加反应的各物质均易水解，必须严格控制水分，所用设备干燥。2020/3/13化学制药工艺学习内容概述1256合成路线及其选择2258-262主要原辅材料的生产工艺原理及其过程3263-270芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高4271-2792020/3/13化学制药工艺第四节芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高一、3,4-二氟-2-（2-羟乙基）巯基硝基苯的制备1、工艺原理2020/3/13化学制药工艺2、反应条件及影响因素反应中的配料比如何控制？？可能会出现哪些副产物？？3、工艺流程及过程2020/3/13化学制药工艺二、3,4-二氟-2-（2-羟乙基）巯基苯胺的制备1、工艺原理90%以上用铁粉和氯化铵还原时，反应2h即可完成。2020/3/13化学制药工艺2020/3/13化学制药工艺2、反应条件及影响因素（1）10-30中硝基还原的难易如何？？（2）工业生产中一般以60-100目的铁粉为宜，为什么？？（3）还原反应开始前如何活化铁粉？？（4）铁粉的密度较大，极容易沉降，为了控制还原反应在铁粉的表面上顺利进行，如何进行控制？？2020/3/13化学制药工艺三、7,8-二氟-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪的制备2、反应条件及影响因素该反应为何要在强碱NaOH条件下进行？？2020/3/13化学制药工艺四、10-31的制备反应机理2020/3/13化学制药工艺类似于迈克尔加成2020/3/13化学制药工艺2、反应条件及影响因素反应为何要在无水、高温条件下进行？？2020/3/13化学制药工艺五、10-47的制备2、反应条件及影响因素反应中HBF4为什么要过量？？反应温度不能太高？？2020/3/13化学制药工艺六、芦氟沙星的制备1、工艺原理产品含量达到98.5%以上2020/3/13化学制药工艺2、反应条件及影响因素反应中可能的副产物有哪些？怎样防止它们的产生？？2020/3/13化学制药工艺七、进一步提高芦氟沙星的产品质量2020/3/13化学制药工艺氯芦沙星（10-44）2020/3/13化学制药工艺2020/3/13化学制药工艺ThankYou！