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药物化学一.名词解释药品：指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的的调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的物质。前药：指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质而产生药理作用的化合物。通用名：一个药物一个，不受专利保护。先导化合物:简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。生物电子等排体:是指外层电子数目相等或排列相似，且具有类似物理化学性质，因而能够产生产生相似或拮抗的生物活性，并且具有相似物理或者化学性质的分子或基团。构效关系:在同一基本结构的一系列药物中，药物结构的变化，引起药物活性的变化的规律称该类药物的构效关系。其研究对揭示该类药物的作用机制、寻找新药等有重要意义。定量构效关系(QSAR):是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构-效之间的量变规律，为药物设计，先导化合物的结构优化和结构改造提供理论依据和指导。五原子规则:在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离，才能获得最大拟胆碱活性优势构象:分子势能最低的构象。未必未药效构象，与受体作用实际构象。光学异构:定位氢:软药：在体内发挥治疗作用后，经预期和可控的途径迅速代谢失活为无毒性或无活性的代谢物的药物。载体连接前药：由一个活性药物和一个可被酶除去的载体部分连接的前药。抗生素：维持生命正常代谢过程的必需的一类微量有机物质，通常自身不能合成或合成量不足以满足机体的需要而必需从食物中摄取。孪药：指将两个相同或不同的先导化合物或药物经失价键连接缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。添加氢:新药：第一次用作药物的化学实体。脂水分配系数：化合物在有机相和水相中分配达到平衡时的比值，通常用lgP表示，用于表示药物脂溶性和水溶性的相对大小。药物在正辛醇中和水中分配达到平衡时的浓度比值。P=Co/Cw。亲水：扩散至血液体液亲脂：通过生物膜metoo药物：“Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和结构与同类的已有的专利药物相似。质子泵抑制剂：指H+／K+-ATP酶催化下，ATP水解并使离子输出受阻产生胃酸分泌抑制作用的药物。二.构效关系1、简述二氢吡啶类钙通道拮抗剂的构效关系。2、合成M受体拮抗剂的构效关系。R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。格隆溴铵奥芬溴铵R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。盐酸苯海索丙环定X是酯键-COO-，氨基醇酯类X是-O-，氨基醚类将X去掉且R3为OH，氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基酚类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。3、苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系。苯乙胺的基本结构以其它环状结构代替苯环，外周作用仍保留，但中枢兴奋作用降低碳上若带有一个甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，而中枢兴奋作用增强，作用时间延长以两个碳原子的长度为最佳，碳链延长或缩短均使作用降低N上取代基对和受体效应的相对强弱有显著影响。取代基由甲基到叔丁基，受体效应减弱，受体效应增强，且对2受体的选择性也提高苯环上酚羟基使作用增强,尤以3-,4-位羟基最明显*XHNOHR1R2碳上通常带有羟基，其绝对构型以R构型为活性体4、简述青霉素的构效关系。5、组胺H2受体拮抗剂的构效关系。H2受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。两个药效基团按其连接方式的不同，主要可分成二大类，不管是4原子柔性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于以怎样的药效基团模型与受体相互作用。活性与整个分子的几何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂溶性与其药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。1.氢键键合的极性基团常见有效的氢键键合的极性基团（polarhydrogen-bondinggroup）如下：NCNNHNHCH3NNO2NHNHCH3NSO2NH2NHNHCH3G=氰胍I二氨基硝基乙烯II氨磺酰脒IIINNHONH异胞嘧啶IVNHNNOOH氨硝吡咯V这些有效基团都有相似几何形状的平面π电子系统，与药效学密切相关。它们的特点有：①不易旋转，成平面状排列；②弱二性结构，在生理pH（7.4）时处于非离子化状态；③具偶极和亲水性质。2.药效基团的连接含连接链的H2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在西咪替丁分子中，氰胍NH可与咪唑环Nπ原子通过分子内氢键成十元环形式，使两个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2受体。西咪替丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性，化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环，使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物A和B；当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。6、局部麻醉药的构效关系。R1YZ(CH2)nNR2R3亲脂性部分中间部分亲水部分亲脂性部分——决定药物活性可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸电基会使活性下降。中间部分——决定药物稳定性作用时间：-CH2CO-＞-CONH-＞-COS-＞-COO-作用强度：-COS-＞-COO--CH2CO--CONH-通常以n=2-3碳原子为最好在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活性下降；插入-CH=CH-，则保持活性。亲水性部分可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。三.合成题1.写出利多卡因的合成路线。2.写出盐酸普萘洛尔的合成路线。3.写出盐酸普鲁卡因的合成路线。4.写出肾上腺素的生物合成方法。四.问答题1.简述药物化学的研究内容。药物化学的研究内容包括研究化学药物的化学结构特征、与此相联系的理化性质、稳定性状况，药物的构效关系、药物分子在生物体中作用的靶点及药物与靶点结合的方式，化学药物的合成原理、路线及产业化和设计新的活性化合物分子。2.为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效？3.在碱性条件下，毛果芸香碱将发生哪些化学变化？写出其反应式。五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，当加热或在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果云香碱。分子结构中的内酯环在碱性条件下，可被水解开环生成毛果云香酸钠盐失去活性。4.先导化合物发现的途径和方法有哪些，举例说明。一从天然产物得到先导化合物青蒿素（artemisinin）是从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分，为新型结构的倍半萜过氧化物。实验证明其对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚（artemether）和青蒿素琥珀酯（artesunat），疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。1.由药物副作用发现先导物：例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发展而来的。2．通过药物的代谢研究发现先导化合物药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。药物通过代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化为有毒的化合物。可选择其活性形式，或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作为药物研究的先导物。地西泮奥沙西泮保泰松羟布宗以现有突破性药物作为先导化合物原型药物(Prototypedrug)“me-too”药物避开“专利”药物的产权保护，以现有的药物为先导物进行研究，其药效和同类的突破性的药物相当，具有自己的知识产权。西咪替丁雷尼替丁奥美拉唑兰索拉唑用活性内源性物质作先导化合物例如，避孕药炔诺孕酮（norgesterone）和17α-炔雌醇（ethynylestradiol）的先导化合物是甾体激素黄体酮（progesterone）和17β-雌二醇（estradiol）。以炎症介质5-羟色胺（serotonin，5-hydroxytryptamine）为先导化合物研发了抗炎药吲哚美辛（indomethacin）利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物1.组合化学的化合物库：将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，–如氨基酸、核苷酸、单糖等。得到大量具有结构多样性的特征分子。2.高通量筛选：酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定。作为药物作用的靶标。五、利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。5.贝诺酯是由哪两个药物合并组成的，写出其化学结构并说明该药的设计思路。贝诺酯：阿司匹林和对乙酰氨基酚(协同前药)6.奥格门汀由哪两种药物组成？说明两者合用起增效作用的原理。由阿莫西林和克拉维酸组成。阿莫西林为广谱β-内酰胺类抗生素，对多种细菌感染有效，但有些细菌能产生一种叫β-内酰胺酶的物质，使得阿莫西林的结构被破坏导致失效，而克拉维酸正好可抑制此酶的产生，使得阿莫西林不受此酶的影响而发挥更好的作用。7.巴比妥类药物具有哪些共同的化学性质？（1）酸性溶液pKa＝7.9，溶于NaOH或Na2CO3（2）水解性，酰脲结构易水解，其钠盐水溶液放置易水解（3）鉴别反应，与金属离子（Cu2+、Hg2+、Ag+）的反应a、与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络合物（铜吡啶试液）；b、与硝酸汞试液作用：白色胶状沉淀，能溶于氨试液中。c、与硝酸银试液作用：银盐沉淀。8.简述抗高血压药卡托普利的发现过程。（1）1971年从巴西毒蛇的蛇毒，分离纯化出九肽替普罗肽，(Teprotide，SQ20881)，谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯，可抑制ACE，替普罗肽口服无效。（2）受羧肽酶抑制剂研究启发，1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，合成双电荷酶抑制剂。合成琥珀酰脯氨酸，对ACE有特异性抑制作用，作用很弱。（3）研究琥珀酰脯氨酸构效关系，合成其系列衍生物，高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构，D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-20倍。(4)进一步结构改造--巯基的引入，推断该酶有Zn2+，用对Zn2+亲和力更大的-SH取代-COOH，巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000倍9.简述抗溃疡药西咪替丁的发现过程，对新药研发有哪些启示？1964年，研发项目启动，四年间没有发现能抑制胃酸分泌的化合物。但是发现了4（5）-甲基组胺作为激动剂。后又成功发现了部分激动剂N-胍基组胺。将其作为先导化合物。合成了SK&F91851，发现它消除了激动作用，具有微弱的拮抗作用。通过延长碳链，合成了SK&F91863，它的拮抗活性显著增加。然后又在其基础上增加了一个甲基得到了活性较强的丁