药物化学第3章

中国药科大学尤启冬药物化学第三章药物代谢反应（DrugMetabolism)中国药科大学第一节概述（Introduction）药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下所发生的一系列化学反应。中国药科大学药物代谢反应类型官能团化反应，又称I相生物转反应化(phaseIbiotransformation)；使药物分子中引入或转化成某些极性较大的官能团，使代谢产物的极性增大。结合反应，又称Ⅱ相生物转化反应（phaseⅡbiotransformation）。药物原型、或代谢产物在酶的作用下与内源性的水溶性的小分子结合，产生无活性，有极好的水溶性的结合物，可通过肾脏经尿排出体外。中国药科大学第二节药物代谢的酶Hepaticmicrosomalenzymes(oxidation,conjugation)Extrahepaticmicrosomalenzymes(oxidation,conjugation)Hepaticnon-microsomalenzymes(acetylation,sulfation,GSH,alcohol/aldehydedehydrogenase,hydrolysis,ox/red)中国药科大学一、细胞色素P-450酶系细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作用。CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血红素耦联单加氧酶，需辅酶NADPH和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应）。RH+NADPH+H++O2P450ROH+NADP++H2ONADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸中国药科大学细胞色素P450催化羟基化反应O2e-e-2H+H2ODrugCYPR-AseNADPHNADP+OHDrugCYPFe+3PCDrugCYPFe+2DrugCYPFe+2DrugO2CYPFe+3OHDrug中国药科大学CYP-450催化化合物氧化反应的类型中国药科大学人的不同亚型CYP在药物代谢中的作用不同的CYP酶作用药物的代谢CYP1A1多核芳烃的烃基化雌二醇的C-2和C-4-羟基化CYP1A2芳胺、亚硝胺、芳烃、咖啡因的氧化咖啡因的脱甲基化，安替比林的N-脱甲基化CYP2A6香豆素羟化酶香豆素的7-羟基化，萘普生、他克林、氯氮平、美西律等的羟基化CYP2B6环磷酰胺、异环磷酰胺、安非他酮、尼古丁CYP2C是最复杂的一个家族，主要有CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19等。与25%用于临床的重要药物代谢有关S-华法林、S-美芬妥英、甲苯磺丁脲的羟基化CYP2D6多态性的氧化酶，与21%用于临床的重要药物代谢有关奎尼丁、氟卡胺、利多卡因、普萘洛尔等药物的氧化CYP2E1含卤代烃的药物，低分子量化合物乙酰氨基苯的氧化挥发性全身麻醉药，乙腈、乙醇、丙酮CYP3A4是体内最重要的代谢酶，与临床1/3以上药物代谢有关红霉素、硝苯地平、环孢菌素、三唑仑、咪达唑仑等中国药科大学二、还原酶系还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将非胺类含氮化合物还原成胺类，便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外。中国药科大学参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化-还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能。另一个重要的酶系是醛-酮还原酶，这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶。在药物代谢中起作用的其他还原酶还有谷胱甘肽氧化还原酶和醌还原酶。中国药科大学三、过氧化物酶和单加氧酶过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP-450单加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如N-脱烃基化反应）和1,4-二氢吡啶的芳构化。其他的过氧化物酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓过氧化物酶（myeloperoxidase）。单加氧酶中除了CYP-450酶系外，还有黄素单加氧酶（flavinmonooxygenase，FMO）和多巴胺β-羟化酶（dopamineβ-hydroxylase）。中国药科大学四、水解酶水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使药物发生水解代谢。但是药物在肝脏、消化道及血液中更易被水解。酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸酶、环氧化物水解酶（epoxidehydrolase）等，它们和酯水解酶的作用相似。通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出。中国药科大学第三节第Ⅰ相的生物转化(PhaseⅠBiotransformation)2还原作用(Reduction)1氧化作用（Oxidation)4水解作用(Hydrolysis)3脱卤素反应(Dehalogenation）中国药科大学一、氧化反应（Oxidations）药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等，是在CYP-450酶系、单加氧酶、过氧化物酶等酶的催化下进行的反应。中国药科大学按药物的结构可将氧化反应分为以下几类（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化（二）饱和碳原子的氧化（三）含氮化合物的氧化（四）含氧化合物的氧化（五）含硫化合物的氧化（六）醇和醛的氧化中国药科大学（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化1．含芳环药物的代谢中国药科大学苯妥英（phenytoin）保泰松（phenylbutazone）羟基保泰松（oxyphenbutaxone）中国药科大学芳环上取代基的性质对羟基化反应有较大的影响。如芳环上有吸电子取代基，羟基化反应就不易发生，如丙磺舒。当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化代谢反应多发生在电子云密度较大的芳环上，如地西泮。丙磺舒R=OH4-羟基地西泮R=H地西泮中国药科大学2．含烯烃和炔烃药物的代谢烯烃的氧化与芳环类似，也生成环氧化物中间体，但该中间体的反应性较小，进一步代谢生成反式二醇化合物，而不与生物大分子结合。具有抗惊厥活性卡马西平中国药科大学黄曲霉素B1（aflatoxinB1）环氧化合物共价键化合物黄曲霉素B1（aflatoxinB1）经代谢后生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机理。中国药科大学炔烃反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。中国药科大学（二）饱和碳原子的氧化1.含脂环和非脂环结构药物的氧化烷烃类药物经CYP-450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物，酶在催化时具有的区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。含自由基的中间体也会在CYP-450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。中国药科大学长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称ω-1氧化。中国药科大学含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。如口服降糖药醋磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺环已脲。NHO2SNHCH3OONHO2SNHCH3OOOH中国药科大学2.和sp2碳原子相邻碳原子的氧化当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP-450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。地西泮（diazepam）替马西泮（temazepam）中国药科大学镇痛药喷他佐辛（pentazocin）的烯丙基的双键上有二个甲基，氧化代谢生成二个产物，顺式羟甲基化合物和反式羟甲基化合物顺式羟甲基化合物反式羟甲基化合物中国药科大学氧化羟基化反应是在酶的催化下进行的，因而有立体选择性。如β-受体阻滞剂的抗高血压药物美托洛尔（metoprolol），在氧化代谢时生成两个对映异构体1′R和1′S，其比例取决于2位另一取代基的立体化学。2R-美托洛尔代谢产物的比为（1′R，2R）/（1′S，2R）=9.4，而2S-美托洛尔得到代谢产物比为（1′R，2S）/（1′S，2S）=26。美托洛尔（metoprolol）1′R：R1=H，R2=OH；1′S：R1=OH，R2=H中国药科大学（三）含氮化合物的氧化含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应；另一是发生N-氧化反应。中国药科大学N-脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同方面，本质上都是碳-氮键的断裂，条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子（即-氢原子），该-氢原子被氧化成羟基，生成的-羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。其过程中，在CYP-450酶的作用下，氮原子和-碳原子上发生电子转移所致。1.N-脱烷基化和脱氨反应中国药科大学中国药科大学β受体阻滞剂普萘洛尔（propranolol）的代谢，有两条不同途径。中国药科大学氯胺酮（ketamine）为甲基仲胺，代谢后先生成脱甲基产物。后者由于氨基的-碳原子为叔碳原子，不能进行氧化羟基化，得不到进一步氧化脱氨基产物。氯胺酮（ketamine）脱甲基产物中国药科大学CH3OHNNCH3CH3CH3CH3OHNNHCH3CH3CH3OHNNH2CH3对中枢神经系统的毒副作用较大胺类化合物氧化N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快。中国药科大学2.N-氧化反应中国药科大学参与N-氧化的酶类有黄素单加氧酶、CYP-450酶系及单胺氧化酶（MAO）。胺类的N-氧化反应是可逆反应，在CYP-450酶系和其他还原酶的作用下，氧化生成的N-氧化物又能脱氧还原成胺。叔胺经N-氧化后生成化学性质较稳定的N-氧化物，而不再进一步发生氧化反应，如抗高血压药胍乙啶（guanethidine），在环上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物。胍乙啶（guanethidine）N-氧化物中国药科大学伯胺和仲胺类化合物也可氧化代谢生成N-氧化物，但生成的N-氧化物不稳定，会进一步发生氧化反应，生成一系列含氮氧化物。中国药科大学芳香伯胺由于无-氢原子的存在，可以氧化生成N-羟基胺。如抗麻风病药氨苯砜（dapsone）的氧化。氨苯砜dapsone中国药科大学芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羟基胺会在体内第Ⅱ相生物转化反应中结合生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白质、DNA及RNA反应生成烷基化的共价键，产生毒副作用。中国药科大学酰胺类药物也会经历N-氧化代谢。但只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有这样的反应，得到的是N-羟基化合物；而叔胺的酰胺不进行N-氧化反应。芳香胺的酰胺和上面叙及的芳香伯胺、仲胺一样，生成的羟胺中间体会被活化，然后和生物大分子反应，产生细胞毒和致癌的毒性。中国药科大学（四）含氧化合物的氧化含氧化物的氧化代谢以醚类药物为主，醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行O-脱烷基化反应。其O-脱烷基化反应的机制和N-脱烷基化的机制一样，首先在氧原子的α-碳原子上进行氧化羟基化反应，然后C-O键断裂，脱烃基生成羟基化合物（醇或酚），以及羰基化合物。中国药科大学OH3COOHN芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反应。如可待因（Codeine）在体内有8%发生O-去甲基化，生成吗啡。OHOOHN吗啡可待因氧去甲基化中国药科大学（五）含硫化合物的氧化含硫原子的药物，相对而言比含氮、氧原子的药物少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应：S-脱烷基、氧化脱