CINV防治的现状

CINV防治的现状张力M.D.SunYat-SenUniversityCancerCenter主要内容•CINV治疗的进展•常见化疗方案CINV的发生率•CINV的发病机理•CINV防治的临床数据-HEC、MEC•国内外肿瘤患者止吐药应用指南及治疗推荐•临床医生预期vs.患者实际经历•止吐指南的依从性•讨论：如何提高CINV的控制率2参与呕吐的神经递质1呕吐反射5-羟色胺P物质阿片类多巴胺组胺乙酰胆碱1.HeskethPJetal.EurJCancer.2003;39(8):1074–1080.3止吐药物的研发历史5-HT3=5羟色胺受体类型3;NK1=神经激肽1.吩噻嗪类(多巴胺)地塞米松大剂量胃复安联合疗法预测变量确定首个5-HT3受体拮抗剂进一步了解延迟性呕吐地塞米松和5-HT3受体拮抗剂联合疗法首个NK1受体拮抗剂(P物质拮抗剂)1960s1970s1980s1990s2000s4阿瑞匹坦CINV治疗的进展-阿瑞匹坦519785-天无呕吐:1998无有效止吐药5-HT3+地塞米松5-HT3+地塞米松+阿瑞匹坦20081.HeskethSupportCareCancer2011,2.DiRenzoSupportCareCancer2010,3.GrallaESMO2009,4.WarrJClinOncol2005,5.WarrEurJCancer2005顺铂“AC”化疗0%10%50%55%70%75%100%75%50%25%20%20%•在以顺铂为基础的化疗和“AC”(蒽环类+环磷酰胺)中，添加阿瑞匹坦均可使总体止吐疗效再提高20%常见高度致吐化疗方案中CINV的发生率癌症类型/化疗方案临床试验中报告的CINV比例%，按级别级别1级别2级别3级别4所有级别乳腺癌蒽环类+环磷酰胺(AC)1恶心:43呕吐:21321675118242卵巢癌顺铂+紫杉醇2NV:344017-91腹腔顺铂3NV:8282肺癌顺铂+培美曲塞458226-NV:86NV=恶心和呕吐.1.JonesSEetal.JClinOncol.2006;24:5381–5387.2.NeijtJPetal.JClinOncol.2000;18(17):3084–3092.3.PiccartMJetal.IntJGynecolCancer.2003;13(suppl2):196‒203.4.ManegoldCetal.AnnOncol.2000;11:435-4406常见中度致吐化疗方案中CINV的发生率癌症类型/化疗方案临床试验中报告的CINV比例%，按级别级别1级别2级别3级别4所有级别乳腺癌多西紫杉醇+环磷酰胺(TC)1恶心:38呕吐:913521115314卵巢癌卡铂+紫杉醇2NV:331214-59肺癌卡铂+紫杉醇3NV:24258259大肠癌FOLFOX64恶心:39呕吐:22251733006740FOLFIRI4恶心:29呕吐:173023138027250NV=恶心和呕吐;FOLFOX6=5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂;FOLFIRI=5-氟尿嘧啶+亚叶酸+伊立替康。.1.JonesSEetal.JClinOncol.2006;24:5381–5387.2.NeijtJPetal.JClinOncol.2000;18(17):3084–3092.3.BradleyJDetal.JClinOncol.2005;23:3480–3487.4.TournigandCetal.JClinOncol.2004;22:229–237.7CINV的机理及主要的神经递质CINV主要由5-HT3和P物质介导12条关键路径，2种关键神经递质1.HeskethPJetal.EurJCancer.2003;39:1074–1080.IllustrationbyKirkMoldoff.中枢路径•由P物质激活•主要由在脑部高度集中的NK1受体介导•由5-羟色胺刺激•由主要位于肠道的5-HT3受体介导外周路径9NK-1受体拮抗剂（阿瑞匹坦）5-HT3受体拮抗剂CINV:各时间段不同神经递质的参与1急性(第1天)延迟性(第2–5天)主要为5-羟色胺依赖机制：外周主要为P物质依赖机制：中枢1.HeskethPJetal.EurJCancer.2003;39(8):1074–1080.081224120顺铂给药后时间（小时）102种关键的神经递质:作用时相互不关联11a基于高剂量顺铂(120mg/m2)给药后的时相和呕吐严重程度的曲线.1.TavorathR,HeskethPJ.Drugs.1996;52(5):639–648.2.ReprintedwithPermissionfromMartinetal.Oncology1996;53(suppl1):26-31.顺铂为双峰曲线经允许转自TavorathR,HeskethPJ.Drugs.1996;52(5):639–648.急性期延迟期最强最弱呕吐强度012345时间(天)5-HT3&NK1介导NK1介导顺铂环磷酰胺/卡铂环磷酰胺/卡铂为单峰曲线顺铂模型:顺铂给药后6小时达到急性期呕吐高峰，给药3天后达到延迟期呕吐高峰，平均持续120小时1环磷酰胺/卡铂模型:环磷酰胺/卡铂给药后，通常6～12小时出现CINV，平均持续36小时2CINV防治的临床数据口服NK1拮抗剂阿瑞匹坦可预防急性和迟发性化疗所致恶心和呕吐：2项随机双盲安慰剂对照试验的汇总数据WarrDG,GrunbergSM,GrallaRJ,etal.EurJCancer.2005;41:1278-1285.HEC临床数据14顺铂化疗患者中阿瑞匹坦试验设计(HEC研究)1•随机、平行、多中心、双盲、安慰剂对照试验•实体瘤患者(例如，呼吸系统、泌尿生殖与消化系统)，未接受过顺铂接受包括顺铂≥70mg/m2化疗方案的所有患者(n=1,099)阿瑞匹坦方案(n=547)(阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+皮质类固醇)阳性对照方案(n=552)(5-HT3受体拮抗剂+皮质类固醇)1.WarrDGetal.EurJCancer.2005;41:1278-1285.阿瑞匹坦方案(n=547)阿瑞匹坦125mgPO阿瑞匹坦80mgPOqd昂丹司琼氢氯化物32mgIV地塞米松12mgPO地塞米松8mgPOqd阳性对照方案(n=552)安慰剂昂丹司琼氢氯化物32mgIV地塞米松20mgPO地塞米松8mgPObid第1天第2天第3天第4天1548%68%020406080100总体（第1-5天）化疗给药后时间%完全缓解阿瑞匹坦方案（n=520）阳性对照（n=523）有效性：第一疗程的完全缓解a(HEC研究)1Δ=20%(P0.001)a无呕吐，且未使用救助药物。1.WarrDGetal.EurJCancer.2005;41:1278-1285.73%51%72%86%020406080100急性（第1天）迟发性（第2-5天）化疗给药后时间%完全缓解阿瑞匹坦方案（n=520）阳性对照（n=523）Δ=21%(P0.001)Δ=13%(P0.001)MEC临床数据16阿瑞匹坦预防乳腺癌患者在中度致吐性化疗后出现化疗所致恶心和呕吐的有效性与耐受性WarrDG,HeskethPJ,GrallaR,etal.JClinOncol.2005;23:2822-2830.NCCN及ASCO止吐指南中，已把AC方案的致吐性列为HEC17AC化疗患者中的临床试验(MEC研究)1•随机、平行、多中心、双盲研究•目的：评价阿瑞匹坦在经AC化疗的女性乳腺癌中的有效性和耐受性。AC=蒽环类抗生素+环磷酰胺;MEC=中度致吐性化疗.1.WarrDGetal.JClinOncol.2005;23:2822–2830.所有患者均接受包括单用环磷酰胺或与多柔比星或表柔比星联用的化疗方案(n=866)阿瑞匹坦方案(n=438)(阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+皮质类固醇)阳性对照方案(n=428)(5-HT3受体拮抗剂+皮质类固醇)阿瑞匹坦方案(n=438)阿瑞匹坦125mgPO阿瑞匹坦80mgPOqd昂丹司琼8mgPObid地塞米松12mgPO阳性对照方案(n=428)昂丹司琼8mgPObid昂丹司琼8mgPObid地塞米松20mgPO第1天第2天第3天18有效性：第1疗程完全缓解151%42%020406080总体（第1-5天）%患者阿瑞匹坦方案(n=433)阳性对照(n=424)Δ=9%(P=0.015)MEC=中度致吐性化疗.1.WarrDGetal.JClinOncol.2005;23:2822–2830.76%69%020406080100急性（第1天）%患者Δ=7%(P=0.034)72%70%73%51%45%56%020406080100总体女性MenPercentofwithcompleteresponse阿瑞匹坦方案(n=433)阳性对照(n=424)55%49%020406080100迟发性（第2-5天）%患者完全缓解(无呕吐，未使用3救助药物)Δ=6%(P=0.064)MEC临床数据19帕洛诺司琼联合1天地塞米松对比3天地塞米松预防中度致吐性化疗方案所致恶心和呕吐：1项随机、多中心、Ⅲ期临床研究CelioL,FrustaciS,DenaroA,etal.SupportCareCancer(2011)19:1217–1225.20中度致吐性化疗患者中的临床试验(MEC研究)1•III期、随机、开放、平行、阳性对照、多中心、非劣效性研究•目的：评价帕洛诺司琼+地塞米松（化疗前d1给药）预防急性和延迟性CINV的疗效1.CelioL,etal.SupportCareCancer(2011)19:1217–1225.所有患者在化疗前d1均接受帕洛诺司琼+地塞米松治疗(n=332)帕洛诺司琼+d1地塞米松方案(n=166)帕洛诺司琼+d1~3地塞米松(n=166)帕洛诺司琼+d1地塞米松方案(n=166)帕洛诺司琼0.25mg静脉团注地塞米松8mg静注帕洛诺司琼+d1~3地塞米松(n=166)帕洛诺司琼0.25mg静脉团注地塞米松8mg静注地塞米松8mg静注化疗前第1天化疗前第2天化疗前第3天21有效性：完全缓解168%71%020406080总体（第1-5天）%患者帕洛诺司琼+d1地塞米松方案（n=166）帕洛诺司琼+d1~3地塞米松方案（n=166）Δ=4%(P未检验)MEC=中度致吐性化疗.1.CelioL,etal.SupportCareCancer(2011)19:1217–1225.Δ=4%(P=0.262)72%70%73%51%45%56%020406080100总体女性MenPercentofwithcompleteresponse帕洛诺司琼+d1地塞米松方案（n=166）帕洛诺司琼+d1~3地塞米松方案（n=166）78%69%020406080100延迟期（第2-5天）%患者无论在急性期还是在延迟期，两组方案的完全缓解率(无呕吐，未使用救助药物)均无显著差异Δ=9%(P=0.116)89%84%020406080100急性期（第1天）%患者22结论11.CelioL,etal.SupportCareCancer(2011)19:1217–1225.•常规MEC方案化疗前第1天给予帕洛诺司琼+地塞米松方案治疗可有效预防急性和延迟性CINV，其有效性不逊于帕洛诺司琼（化疗前第1天给药）+地塞米松（化疗前第1~3给药）方案。•计划外的亚组分析显示，非AC化疗患者（占整个研究人群的65%）化疗前第1天给予帕洛诺司琼+地塞米松方案治疗也可有效预防急性和延迟性CINV。肿瘤患者止吐药应用指南国内外肿瘤患者止吐药应用指南中国肿瘤治疗相关呕吐防治指南2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）肿瘤患者止吐药应用指南2012年国家综合癌症网络（NCCN）肿瘤患者止吐药应用指南2011年癌症支持治疗多国协会/欧洲医学肿瘤学会（MASCC/ESMO）止吐指南肿瘤护理学