药学专业-第16章-制剂新技术-new

1ZhengzhouUniversityCollegeofPharmaceuticalSciences1固体分散体、包合物和微型胶囊Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsules-----Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsulesPharmaceutics2定义固体分散体（Soliddispersion）指药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在一种载体物质中所形成的药物-载体的固体分散体系特点1.利用不同性质载体使药物在高度分散状态以达不同要求用药目的2.利用载体的包蔽作用，延缓药物的水解和氧化；掩盖药物的不良气味和刺激性；使液体药物固体化等3.固体分散体缺点药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化应用1.增加难溶性药物溶出度和速率，提高F—强亲水性载体2.制备缓控释制剂——难溶性载体3.控制药物于小肠释放固体分散体-----Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsulesPharmaceutics3常用载体材料载体材料的要求无毒、无致癌性、不与药物发生反应、不影响主药的化学稳定性、不影响药效与含量测定、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得常用载体材料水溶性、难溶性和肠溶性-----Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsulesPharmaceutics4水溶性载体聚乙二醇（PEG）熔点较低毒性小。胃肠道内易吸收。化学性质稳定，能与多种药物配伍。不干扰药物含量分析。能够增加药物溶出速率，提高F。用于固体分散体的PEG分子量在1000到20000，PEG4000和PEG6000最常用。药物为油类，宜选用分子量更高。采用熔融法，不宜用溶剂法制备。PEG分子量增大，药物溶出速度降低聚维酮（PVP）无定形高分子化合物，对热的化学稳定性好。加热到150℃变色。易溶于水和多种有机溶剂，故宜用溶剂法制备固体分散物。熔点较高，不宜用熔融法。对多种药物有较强抑晶作用。易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存中易吸湿而析晶-----Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsulesPharmaceutics5表面活性剂类大多含聚氧乙烯基，溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶常用PluronicF68熔融法和溶剂法，可提高溶出速率和F有机酸类枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸，分子量小易溶水不溶有机溶剂糖类与醇类右旋糖酐、半乳糖、蔗糖，甘露醇、山梨醇、木糖醇。特点：水溶性强，毒性小因分子中含多个羟基，可与药物以氢键结合成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，甘露醇最佳其他亲水性聚合物如改性淀粉、微晶纤维素、淀粉等-----Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsulesPharmaceutics6难溶性载体材料纤维素类EC广泛应用于缓释固体分散体。多采用乙醇为溶剂，用溶剂法制备。EC的粘度和用量均影响释药速率，尤其是用量对释药速率影响更大。加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，获得更理想的释药效果聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂EudragitE在胃液中可溶胀，在肠液中不溶。Eudragit聚合物的类型及用量，可影响释药速度。配合使用两种有不同穿透性能的Eudragit，可获得理想的释药速度。穿透性能较差的Eudragit中加入一些水溶性物质如PEG或PVP等可调节释药速率脂质类胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡。常采用熔融法制备。可降低药物溶出速率，延缓药物释放-----Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsulesPharmaceutics7肠溶性载体制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、F高的固体分散体纤维素类醋酸纤维素酞酸酯（CAP）羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）羧甲乙纤维素（CMEC）聚丙烯酸树脂类EudragitL和国产Ⅱ号在pH6以上的介质中溶解，EudragitS和国产Ⅲ号在pH7以上的介质中溶解。用溶剂法制备固体分散体，常用乙醇溶解。可混合使用，制成缓释速率较理想的固体分散体-----Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsulesPharmaceutics8简单低共溶混合物温度1.纯载体2、4：混合物3：低共溶比（最大程度地均匀分散的微晶体系）5：纯药物12345最低共熔点时间以低共熔的比例共熔，药物与载体材料以超细微晶存在固体分散体的存在形式-----Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsulesPharmaceutics9固体溶液置换型(完全互溶)固体溶液填充型(部分互溶)固体溶液药物以分子状态在载体材料中均匀分散，成为一相，此类分散体具有类似于溶液的分散性质，称为固态溶液药物与载体的分子大小很接近，则一种分子可以代替另一种分子进入其晶格结构产生置换型固体溶液两组分分子大小差异较大时，则一种分子只能填充进入另一分子晶格结构的空隙中形成填充型固体溶液分散程度高，表面积大，在增溶方面具有较低共熔混合物更好-----Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsulesPharmaceutics10共沉淀物（共蒸发物）由药物与载体材料二者以恰当比例形成的非结晶性无定形物磺胺噻唑与PVP（1：2）共沉淀物中磺胺噻唑分子进入PVP分子的网状骨架中，药物结晶受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物药物在载体中的分散状态类型，在一般情况下并不单独存在。一种固体分散体往往是多种类型的混合物-----Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsulesPharmaceutics11固体分散技术熔融法溶剂法溶剂一熔融法研磨法冷冻干燥法-----Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsulesPharmaceutics12（一）熔融法关键必须迅速冷却，以达到较高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成，而不致于形成粗晶药物载体粉碎粉碎混匀过筛加热熔融迅速冷却固体流程图举例羟基安定加到72℃熔化的PEG6000中，混匀后用冰盐浴迅速冷却，然后在干燥器中放置24小时，将制得的固体分散体在研钵中研碎并过350μm筛用途：溶出增快，T50从纯药物的3h减少到小于10min-----Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsulesPharmaceutics13药物载体有机溶剂溶解较高温度蒸发突然冷却固化干燥固体分散体去有机溶剂共沉淀法（二）溶剂法药物溶于有机溶液中，载体能否溶于此溶剂，可将此法分为共沉淀法和溶剂分散法优点：用于制备熔点较高或不够稳定的药物和载体；分散性好缺点：使用有机溶剂，用量多，成本高，难挥尽喷雾干燥或冷冻干燥-----Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsulesPharmaceutics14溶剂分散法优点：不用选择药物和载体的共同溶剂，只选择能溶解药物的溶剂即可药物载体（不溶性）有机溶剂溶解蒸发干燥固体分散体去有机溶剂分散喷雾干燥或冷冻干燥-----Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsulesPharmaceutics15（三）溶剂-熔融法注意药物溶液或液态药物在固体分散体中所占的比例不宜过高，一般不超过10%（g/g）受热时间短，产物稳定，质量好固体分散体药物溶解有机溶剂或：液态药物搅拌混匀熔融载体蒸发冷却-----Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsulesPharmaceutics16固体分散体的物相鉴别物理学方法热分析法(DAT和DSC)、X-射线衍射、红外光谱法、核磁共振波谱法等药剂学方法溶解度、溶出速率法等-----Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsulesPharmaceutics17差热分析法（Differentialthermalanalysis，DTA）原理试样和参比物在程序升温或降温相同环境中，测量两者△T随T(t)的变化关系(差热曲线)。在曲线上出现的差热峰或基线突变的温度与测试物的转变温度或测试物反应时吸热或放热有关。若固体分散体为测试物，主要测试其是否有药物晶体的吸热峰，或测量其吸热峰面积的大小并与物理混合物进行比较，可以考察其药物在载体中的分散程度DTA基本结构示意图1.参考池2.样品池3.温差检测器-----Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsulesPharmaceutics18尼群地平-----Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsulesPharmaceutics19差示扫描量热法（Differentialscanningcalorimetery，DSC）原理固体分散体中若有药物晶体存在，则有吸热峰存在；药物晶体存在越多，吸热峰面积越大DSC基本结构示意图1.参考池2.样品池3.热量补偿器4.进气口5.出气口-----Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsulesPharmaceutics20酮洛芬-EC缓释固体分散体的DSC曲线a.KPFb.ECc.KPF/EC=1:1d.KPF/EC=1:2e.KPF/EC=1:393.3℃吸热峰为其熔点183.3℃放热峰1：1的固体分散体中KPF吸热峰低于药物原料吸热峰，药物与载体形成低共熔物，药物以微晶形式存在于载体中1：2和1：3的固体分散体均无药物吸热峰，说明这两种比例的固体分散体中药物是以非晶型存在，药物均匀分散在水不溶性的载体EC中-----Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsulesPharmaceutics21X-射线衍射图谱1.去甲羟安定2.（去甲羟安定-Gelitacollagel=1：9）3.（去甲羟安定-Gelitacollagel-乳糖=1：4：5）4.（去甲羟安定-Gelitacollagel-乳糖=1：2：79）5.（去甲羟安定-Gelitacollagel-乳糖=1：1：8）X-射线衍射（X-raydiffraction）-----Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsulesPharmaceutics22固体分散体的速效与缓效原理(一)速效原理1、药物的分散态（1）增加药物的分散度药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素，药物以分子、胶体、无定形和微晶等状态分散于载体材料中，有利于药物的溶出与吸收（2）形成高能状态固体分散物中的药物以无定型或亚稳态的晶型存在，处于高能状态药物分子扩撒能量高，溶出快-----Soliddispersion、InclusioncomplexesandMicrocapsulesPharmaceutics23Nernst－Noyes－Whitney方程)(tsCCvDSdtdCskSCdtdCdC/dt：溶出速率；D：药物的扩散系数；V：为溶出介质的体积；δ：为扩散层的厚度；S：为药物的表面积；Cs：为固体药物的溶解度，Ct：为t时间药物在介质中的浓度