第六章_药物的排泄

第六章药物的排泄(excretion)药学院药剂教研室高秀蓉药物的排泄(excretion)是指药物及其代谢产物排出体外的过程。肾内排泄肾外排泄胆汁排泄药物从唾液、乳汁、汗腺、肺中排泄药物自体内排泄的途径：药物的排泄与药效、疗效维持时间和副作用等密切相关。第一节药物的肾排泄肾排泄肾脏结构示意图肾的基本单位是肾单位，包括肾小球和肾小管，其排泄体内代谢物质，保持水分和电解质平衡。肾单位示意图药物的肾排泄肾小球的滤过肾小管的重吸收肾小管的主动分泌一、肾小球滤过肾小球毛细血管通透性较高，毛细血管总面积大。除血细胞和蛋白质外，大部分物质（分子量20000)绝大多数游离型药物均可经肾小球滤过。药物与血浆蛋白结合后，不能被滤过。肾小球滤过率(GFR)单位时间肾小球滤过的血浆体积数(ml/min),即单位时间形成的原尿量。正常生理情况下，肾小球滤过率约为125ml/min.反映肾小球滤过作用的大小。某些疾病状态下或肾功能不全时，GFR常常降低。二、肾小管主动分泌是指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状缘膜向官腔一侧流出。近曲小管中存在有机阴离子和有机阳离子转运系统。主动分泌主要为有机弱酸（如青霉素）、有机弱碱（组胺）等药物。属主动转运，具有以下特点：1.需要载体、需要能量、低浓度到高浓度等。2.具有饱和现象，存在竞争抑制作用（如丙磺舒抑制青霉素或吲哚美辛）。3.血浆蛋白结合率一般不影响主动分泌速度。三、肾小管的重吸收重吸收存在的依据：如水分和葡萄糖等。-重吸收的类型分为主动重吸收和被动重吸收，主动重吸收：内源性物质的吸收，如水、葡萄糖、维生素等。被动重吸收：大多数外源性物质如药物的重吸收。-对药物的重吸收是被动吸收。1.影响药物被动吸收的因素(1)药物的脂溶性脂溶性大易吸收，如硫喷妥几乎全部被重吸收，季铵类药物脂溶性小，几乎不被吸收。多数药物代谢产物水溶性变大，重吸收减少，利于排出。(2)尿pH值尿液的pH值会影响弱酸或弱碱性药物的解离度，从而影响其吸收。临床对苯巴比妥与水杨酸类药物中毒时给予NaHCO3，使尿液碱化，加速其排泄；对弱碱性药物如阿托品、度冷丁等中毒时则选用NH4CL，使尿液酸化，加速其排泄。能使尿液的pH上升至8能使尿液的pH下降至5所以酸性药物在碱性尿液中排泄快，碱性药物在酸性尿液中排泄快。(3)尿量尿量增加，药物重吸收减少，排泄量增加。临床上通过增加液体摄入量或利尿剂增加尿量，促进药物排泄。如果药物的重吸收对pH敏感，强迫利尿的同时控制尿液pH，更能促进药物排泄。四、肾清除率(renalclearance,Clr)指肾在单位时间内完全清除所含药物的血浆体积数(ml/min)。定量描述肾对不同药物的清除能力。Clr•C=V•UClr=V•U/C其中，V为每分钟的尿量，U为尿中药物浓度，C为血浆中药物浓度。肾清除率的计算肾清除率与肾小球滤过率的关系：1.肾清除率＝肾小球滤过率既无肾小管分泌,也无重吸收(如：菊粉125ml/min）。2.肾清除率＞肾小球滤过率肾小管主动分泌一定大于重吸收.如:碘锐特660ml/min）。3.肾清除率＜肾小球滤过率肾小管分泌一定小于重吸收（如：葡萄糖）。第二节药物的胆汁排泄药物自胆汁排泄，是药物肾外排泄的主要途径。药物自胆汁排泄过程肝细胞摄取胆囊十二指肠胆管胆汁/血浆比率胆汁/血浆比率为1：如氯化钠、葡萄糖胆汁/血浆比率为小于1：如血浆蛋白胆汁/血浆比率为大于1：如胆红素和胆盐对于胆汁/血浆浓度高的药物，胆汁排泄是其重要排泄途径。药物胆汁排泄特点：以主动分泌为主，也有被动扩散过程。药物胆汁排泄需具备以下几个条件：药物是极性物质分子量超过300，小于5000.例如：葡糖醛酸、硫酸或甘氨酸的结合物等，分子中有强极性基团，且分子量在300以上的物质，胆汁排泄率较高。胆汁排泄对临床的意义在肝脏疾病时，胆汁淤结引起能导致胆汁排泄的下降，从而引起毒性增加。因此对以胆汁排泄为主的药物，当肝功和胆汁排泄功能低下应注意调整剂量。2．肠肝循环(enterohepaticcirculation)药物肝脏胆囊小肠有肠肝循环的药物强心甙类如地高辛和洋地黄毒甙、吲垛美辛、吗啡、苯妥英钠、己烯雌酚、六氯酚、酚酞、美沙酮、螺旋内酯、阿霉素、华法林和氯丙嗪等。这些药物多数以葡萄糖醛酸结合物排泄。肠肝循环的意义使药物的半衰期延长，与药物的不良反应关系密切。具有双峰现象。机体相互代偿作用：肝肾是重要的排泄器官，其中之一受损，另一个排泄作用代偿性增强，对肾或肝功能不全病人的用药有一定的指导意义。如：如大鼠结扎肾动、静脉后，头泡唑啉的胆汁排泄增加4.5倍。而结扎胆管后，其肾排泄率从16％增加到50％药物的其他排泄途径从乳汁排泄药物从乳汁排泄总量较低。与药物的浓度梯度、脂溶性、乳汁的pH、分子量有关。碱性药物较酸性药物易排泄从唾液排泄以被动方式转运，一些药物唾液中浓度与血浆中相等。从肺排泄分子量小，挥发性强的药物易通过肺排泄。从汗腺排泄第七章药物动力学概述OutlineofPharmacokinetics一、概念药物动力学（pharmacokinetics）运用动力学原理(kinetics)与数学方法,定量地描述药物通过各种途径（如静脉注射，静脉滴注，口服给药等）进入机体内的吸收(Absorption)、分布（Distribution)、代谢(Metabolism)和排泄(Elimination)，(即ADME）等过程的“血药浓度经时”动态变化规律。药动学在药学领域的地位：药物动力学是一门新兴的药学与数学间的边缘科学，是“数学药学”的重要组成部分。它与数学、分析化学、生物药剂学、药剂学、药物治疗学、临床药理学、分子药理学、生物化学、药理学及毒理学等多种科学密切相关。二、发展简况1913年，Michaelis和Menten提出有关动力学方程。1924和1937年，分别提出了一室和二室动力学模型。20世纪60年代，计算机及分析化学的发展推动数据处理及体液中药物测定方法的发展。国际上于1972年，在美国马里兰州波兹大国立卫生科学研究所（Ｎ.Ｉ.Ｈ）召开了药理学与药物动力学国际会议，第一次正式确认药物动力学为一门独立学科。理论上，提出合理的数学模型描述药物的体内过程。实验上，以合理的实验设计揭示药物的体内动态变化规律。应用上，指导新药的研发及临床给药方案的个体化。三、研究内容及基本任务第三节药物动力学模型一、房室模型（compartmentmodel）把药物体内分布与消除速率相似的部分用隔室来表征。1.单室模型药物很快在体内达到动态平衡。　　　　　　XX0K迅速分布均匀2.双室模型一些达平衡部位快，一些部位慢。　　　　　　周边室中央室XCX0K12XPK21K10总之，隔室是以速度论的观点划分的，即以药物分布的速度来划分，具有抽象意义而不具解剖学的意义。隔室划分具有客观性、抽象性。六、药物转运的速度过程一级速度过程：当n=1时，dXdt=kXndXkXdt药物的被动转运过程，属于一级动力学过程。多数药物在体内的ADME过程均属于一级动力学过程。零级速度过程：当n=0时，dXdt=k特点：（1）转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关（如静脉滴注）。ndXkXdt非线性动力学过程：药物在体内的过程有酶和载体的参与。具饱和过程。也称米氏动力学过程。mmVCdCdtKC七、药物动力学参数速率常数描述速度过程。其大小反映药物转运的快慢。其单位为min-1或h-1。ndXkXdt不同k的意义：K：ke：ka：k12，k21，k10km：kb：Kbi，Klu，K0………总消除速率常数。肾排泄速率常数。吸收速率常数。代谢物消除的速率常数。生物转化速率常数。速率常数的加和性：...ebbilukkkkk（1）反映药物在体内消除的快慢。（2）K值为药物的特征参数。（3）具有加和性。K的意义：生物半衰期:t1/2(biologicalhalf-life)（1）是体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间，反映药物在机体贮留的时间。（2）对于一级消除药物，是药物的特征参数，不因药物的药量和给药方法而改变。（3）t1/2不是绝对不变的，有个体差异，病理条件下可能发生改变。一级动力学药物的半衰期与消除速率常数k之间的关系为1/20.693tk表观分布容积:V(apparentvolumeofdistribution)XCV是药物的特征参数，其值的大小能反映药物的分布特性。体内总清除率:Cl(totalbodyclearence,TBCL)指单位时间从体内消除的含药血浆体积。具有加和性，为肝清除率（Clh)和肾清除率(Clr)之和。Cl=Clh+Clr或Cl=Clr+Clnr小结掌握药物肾脏排泄的三个过程及其影响因素、肾清除率概念、胆汁排泄的特点、肠肝循环的概念和意义.了解药物的其它排泄途径。掌握药物动力学概念、熟悉药物转运的速度过程、药物动力学参数。