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1主题内容与适用范围本程序规定了药品生产过程中，对关键岗位负责人、厂房设施、设备仪器、物料、产品生产工艺、质量标准、检测控制方法等发生变更时控制管理的基本要求。本程序适用于公司药品生产制造全过程发生变更时使用。2引用标准SFDA《药品生产质量管理规范GMP》（1998年）（2009年征求意见稿）SFDA《药品生产监督管理办法》（局令第14号）（2004年）SFDA《药品注册管理办法》（局令第28号）（2007年）参照澳大利亚《药品生产质量管理规范(GMP)》（2002年）参照SFDA《中药、天然药物新药研究技术指导原则》（2006年版）参照SFDA《已上市中药变更研究技术指导原则》（讨论稿）3术语和定义本程序不涉及术语和定义4变更管理的基本要求4.1关键岗位人员变更管理：4.1.1公司所设置的职能部门生产技术部门、质量管理部门负责人,在聘用配备和变更时，应选聘具有药学专业或相关专业大学本科学历，具有药品生产管理和从事药品质量管理实践经验的人员担任。生产管理负责人应有三年从事药品生产实践经验、一年以上药品生产管理实践经验培训；质量管理部门负责人应有五年药品质量管理实践经验、从事过药品定性、定量分析检验、药品质量保证相关检查、一年质量管理实践培训。根据企业需要，当公司法人代表、企业负责人、主管质量负责人、主管生产负责人以及生产技术管理部门、质量管理部门负责人变更时，在符合选聘条件的要求，按GMP要求，按上级药品监督管理部门申请变更规定的程序申请变更，上报备案。在变更前，应由人力资源部门填写变更人信息和相关资质复印件和培训记录，经质量管理部门审核符合条件后，上报公司批准，实施变更。4.1.2公司质量控制实验室检验人员，在聘用配备和变更时，应选聘具有药学专业或相关专业中专或高中以上学历，经过一定时限检验操作相关实践培训和通过培训考核；选聘中药材鉴别人员应具有药学专业或相关专业大专以上学历，具有八年以上实际工作经验担任；在变更时，应由人力资源部门填写变更人信息和相关资质复印件和培训记录，经质量管理部门审核符合条件后，上报公司批准，实施变更。4.1.3公司关键岗位从事药品生产操作人员，应保持相对固定，变更转岗时，由所在车间提出变更转岗申请记录表，报人力资源部门审核，经主管负责人批准后，方可变更转岗。对调入或变更转岗人员应经过对应岗位以及相关程序的培训与考核，培训考核合格上岗。4.2厂房设施变更管理4.2.1根据企业需要，非洁净厂房的车间设施需要变更，应由工程部门负责组织，对厂房设施进行环境质量分析评估，经验证确认工艺布局符合要求，不对药品生产和产品质量造成影响，环境条件符合药品生产要求，经生产技术部门、质量管理部门审核后，批准变更。对洁净厂房的车间设施需要变更，应组织生产技术部门、质量管理部门对环境质量进行分析评估，对工艺布局进行评估，检测空气净化系统、制水系统、照明设施、洁净区域温、湿度、压差等，同时对空气净化系统、制水系统、照明设施、洁净区域温、湿度、压差等开展验证，收集数据，考察环境质量的稳定性，经过评估和验证确认符合要求后，进行变更。4.2.2根据企业需要，在制剂生产过程中，按照生产产品制剂剂型,生产品种所使用的生产线应保持相对固定,在生产产品所使用的厂房、车间内部，相同剂型不同生产线需要进行变更时，由生产车间提出生产线变更申请,报生产技术部门审核,并由生产技术部门组织,对变更的厂房、车间生产线以及相关生产设备等，针对生产产品剂型，组织3批产品进行小试验，对系统性进行分析评估，并对产品工艺、生产设备等进行验证，收集数据，考察工艺和质量稳定性，经过验证确认符合要求后，进行变更生产。4.2.3当产品生产变更为异地生产，应选择取得药品GMP认证的厂房、车间生产线，由生产方生产技术部门组织,对厂房、车间生产线以及相关生产设备、环境等,进行系统性分析评估和工艺、设备、环境等进行验证，经过验证确认符合要求后,按规定程序向上级药品监督管理部门申请，经批准后，方可进行异地生产。4.3生产设备和检测仪器变更管理：4.3.1当药品生产过程中所使用的关键设备发生变更时，由工程部门负责组织生产技术部门、质量管理部门，对所生产的产品，同批次产品分三批小样进行同步验证，收集数据，对设备性能、工艺技术参数、质量稳定性进行质量分析评估，经过确认符合要求后，方可变更使用。4.3.2对新增加的生产设备，由工程部门负责组织生产技术部门、质量管理部门，应按设备管理规定的程序要求，对设备进行安装确认，运行确认，同品种同批次进行同步验证，收集数据，分析设备性能、工艺参数和质量稳定性评估，符合要求方可进行使用，同时对新增设备向上级药品监督管理部门备案。4.3.3检测仪器发生变更时，由质量管理部门负责组织，对仪器进行再验证或进行检定，确认检测仪器的稳定性，选择三批不同产品进行检测仪器再验证，收集数据，分析和评估检测仪器设备的稳定性，经确认符合要求后，方可变更使用。同时要对新增仪器设备，送法定部门进行检定和校正，取得合格证后方可使用。4.4物料变更控制管理：4.4.1在药品生产制造过程中，国家法定标准或合同下委托加工产品中所规定的原料、药用辅料以及产品使用的内包装材料要求变更时，应按国家统一的规定进行变更，由质量管理部门负责，按规定修订物料质量内控标准和产品工艺规程，并严格执行；4.4.2当产品所使用的原料、药用辅料以及产品使用的内包装材料供应商发生变更时，由质量管理部门负责组织，按规定对供应商有效资质和质量体系进行评审，并对首次供应物料检验三批，经过各项评审和检验符合要求，方可确定为合格的供应商。4.4.3对产品所使用的外包装的标示内容发生变更时，如变更药品生产企业名称、修改说明书，补充说明书内容，标签内容，有效期等，应按规定向上级药品监督管理部门提交申请变更和备案，经备案后方可进行变更。4.5工艺变更管理:4.5.1变更生产工艺，包括变更生产设备，变更生产工艺流程、工艺方法、工艺技术参数以及质量标准等，所涉及到生产过程中的前处理工艺全过程、净料提取全过程和制剂全过程，其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及上述多个环节，同时在工艺中增加或删除工序或某环节，也属于生产工艺的变更。生产工艺变更分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变，对药品质量基本不产生影响；II类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础有影响但变化不大，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，需要通过相应的研究工作证明变更对药品质量不产生影响；III类变更属于重较大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，可能对药品产生较显著的影响，需要进行全面的研究工作证明其变更对药品的质量没有产生负面影响。⑴I类变更如变更无挥发性成分、非热敏性成分等的粉碎工艺（其粉碎粒度基本相同）；在片剂、胶囊表面增加、删除或修改印字、标记等；制剂处方（辅料组成及用量）和制备工艺没有改变的普通片剂、胶囊的形状、大小变更等。此类变更一般需进行以下研究验证工作：a)变更的原因、变更前后的比较研究资料，说明变更的必要性、合理性。b)涉及质量标准改变的，需提供变更前后质量标准及其相关研究资料，包括质量比较研究、验证研究及相关图谱等。c)变更后连续3个批号样品的检验。⑵Ⅱ类变更此类变更对其药用物质基础有影响但变化不大，对药物的吸收、利用不会产生明显影响。如工艺过程中的一些工艺参数的改变，如浓缩液制粒前的浓缩程度的变化；挥发油直接加入改为包合工艺；湿法制粒改为一步制粒等。此类变更可根据变更的具体情况，按照如上所述的基本思路和方法，对变更前后产品进行比较研究，一般应进行以下研究验证工作：a)变更的原因、变更前后的比较研究，说明变更的必要性、合理性。b)变更所涉及的生产工艺的详细研究、工艺验证，必要时，需包括变更前后的物质基础的研究等。c)变更前后质量标准及其相关研究，包括质量比较研究、验证研究。d)变更后连续3个批号样品的检验。e)稳定性研究资料，包括与原规格药品稳定性情况的比较。f)临床试验比较研究资料。⑶Ⅲ类变更此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，如工艺方法的改变，如醇沉工艺中乙醇浓度的变化；纯化工艺中澄清剂的变化；挥发油提取等工艺的改变；药材合并提取与分开提取的改变；乙醇沉淀前浓缩程度的改变；缓/控释制剂等特殊制剂成型工艺的变化等。此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照本要求总体考虑中阐述的基本思路和方法进行，除上述进行Ⅱ类变更相关工作外，尚需进行相关的药理毒理试验研究。⑷变更注册申请申报程序及相关技术资料要求a)生产部门提出药品生产工艺的变更申请。b)药品生产工艺的变更，依据《药品注册管理办法》归属于药品补充申请，由省SFDA提出审核意意见后，报送国家SFDA审批。省药品检验所进行药品生产工艺的变更标准复核。c)生产技术部负责对变更后生产工艺（或设备）进行验证研究，收集资料及数据，对拟变更生产工艺（或设备）批生产记录等与生产过程相关联的技术资料的整理，负责提供有关变更药品生产工艺相关的生产样品，其中关联资料包括原辅料购进合同或协议、发票、领料单等产品生产证明单据。d)质量部对变更前后药品进行全面的质量比较研究，如提供变更前后物质基础是否发生变化的研究资料及相关图谱，考察变更前后药品质控指标的差异。对拟变更后药品标准草案进行进行标准复核，提供变更后连续3个批号的样品检验报告书。依据拟变更产品质量标准对不少于3批产品进行长期留样考察，有关技术要求依据本公司制定的《药品稳定性研究标准操作程序》进行，考察期届满时需同时提交连续3个批号的样品检验报告书、药品稳定性试验考察检测原始记录。依据药品长期留样考察结果，由公司质量部提出相关药品变更药品有效期和/或贮藏条件要求。e)新产品研发中心对质量标准进行必要的研究和修订，提供质量标准研究资料，包括质量比较研究及相关图谱等。依据《药品注册管理办法》及《中药注册管理办法补充规定》中有关变更药品生产工艺申请技术要求，负责完成相关药品变更的申报资料的整理和向省SFDA提交注册变更申请等相关工作。f)按省SFDA现场核查通知要求，由新产品研发负责，生产技术部、质量部配合共同完成拟变更药品生产工艺的药品生产及检验现场核查工作。g)国家SFDA下发同意批件书后，新产品研发依据工作关联部门，复印文件并发送相关部门和领导，原批准文件归档。h)变更工作结束后，所有相关上报资料由新产品研发中心整理后按本公司“科研资料管理程序”进行归档，并记录在案。i)资料保存期限，药品上市后存档5年，5年后保留或弃置依具体品种要求而定。4.5.2在药品生产过程中，不改变标准工艺规定的前提下，只对过程中的个别工艺进行变更，而不对药品质量产生影响，没有质的变化，如变更原料提取溶媒量，原料提取方法，工艺控制参数等，应对产品需要变更的工艺方法进行安全性、有效性评估，确认对产品质量安全性、有效性无显著影响，对产品进行小试、中试三批，收集数据，进行稳定性研究，按规定进行现场检查，原始数据资料审核，经批准后，按规定修订质量标准和产品工艺规程，经批准后进行变更。4.5.3当药品生产过程中药用辅料发生变更时，对需要变更使用的药用辅料进行安全性、有效性评估，确认对产品质量安全性无影响后，对产品进行小试、中试三批，收集数据，进行稳定性研究，按规定接受上级药品监督管理部门进行的现场检查和原始数据资料的审核，按规定向上级药品监督管理部门进行注册，经批准后，按规定修订质量标准和产品工艺规程，经审核批准后进行变更。若变更的药用辅料对产品质量安全性有影响后，还需要补充临床研究资料、毒理试验等资料，经上报药品监督管理部门注册批准后，才可进行变更。4.6药品质量标准变更4.6.1药品质量标准主要变更内容包括对已建立的原中间体和成品质量标准、分析方法，如性状、鉴别、限量检查、含量测定、溶出度、释发度及需控制的残留物、添加物等作重大的增补、删除或修改。质量标准变更需对质量标准进行必要的研究