抗凝药物治疗的评估与监测

抗凝药物治疗的评估与监测王旭锋哪些病人治疗涉及抗凝？房颤ACS脑梗塞DICVTE:DVT、PTECRRT血流动力学检测技术围手术期抗凝药物的调整……重症患者治疗的新模式“监测---治疗---监测---治疗”滴定性的目标性治疗通过连续性的监测患者对治疗的反应性，不断调整治疗方案，以达到治疗目标抗凝的目标性治疗评估：需不需要抗凝治疗？有无禁忌症？抗凝治疗的实施应用时机选择药物及剂量监测治疗效果：临床及实验室指标有无治疗并发症调整治疗：动态连续治疗目标WhoWhen:timingWhichWhatdoseHow?危重病人抗凝治疗评估与实施内皮损伤诱发血栓形成示意图胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428血小板无法修复大损伤血小板体积小，凝聚速度慢血小板聚集早期是牢固的，之后变得疏松不稳定血小板为凝血因子提供反应平台初步止血继发凝血抗凝血药的种类间接凝血酶和间接Xa因子抑制剂：普通肝素与抗凝血酶结合低分子肝素，磺达肝葵钠直接凝血酶和直接Xa因子抑制剂：利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班、奥米沙班水蛭素、比伐卢定阿加曲班（诺保思泰）维生素K抑制剂华法林肝素起效快，抗凝作用强需要严格监测凝血指标主要副作用：出血（约5-20%）肝素诱发血小板减少综合症（HIT）（约5-10%）监测指标激活的部分凝血活酶时间（APTT）:延长1.5~2.5倍活化凝血时间（ACT）：在体外循环中360-450’抗凝血酶（AT：A）BPC根据APTT结果调整静脉肝素剂量的方法最初24h每4-6h测定，达到稳定水平后，每天测定过量可用鱼精蛋白中和低分子肝素（LMWH）按体重给药一般不需要检测APTT和调整剂量过度肥胖孕妇出血风险高肾功能不全（Ccr＜30ml/min)用量大5~7天内无需监测BPC检测血浆抗Xa因子活性(0.5-1.5U/ml)口服抗凝剂华法林需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括VTE的预防、房颤血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等血浆凝血酶原时间（PT）：正常对照的1.5~2.5倍国际标准化比率（INR）：2.0~3.0达到治疗水平前，每日测定INR；其后2周每周监测2～3次，若行长期治疗，约每4周测定INR作用能被vitk1拮抗直接凝血酶抑制剂（DTI）不但灭活血液中游离状态的凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白结合了的凝血酶。不与血浆蛋白结合，血浆蛋白的种类、浓度不影响他的活性，抗凝效果不会因患者的不同发生变化，对凝血功能监测要求不高不会引起血小板减少是目前治疗HIT的首选药物几种抗凝剂特性比较肝素LMWH阿加曲班水蛭素抑制凝血酶间接间接直接直接分子量约12000500509700结合速度快慢快慢结合方式不可逆不可逆可逆不可逆作用强度+++＋++++剂量反应曲线很快缓慢缓慢缓慢半衰期受量影响110分15-30分?抑制栓中凝血酶00+++±抗栓作用+++++++++出血倾向++++++++血栓与止血学2007DVT及PTE的抗凝治疗DVT预防静脉血液瘀滞静脉系统内皮损伤血液高凝状态高龄、既往DVT病史或DVT家族史、恶性肿瘤、严重创伤、脓毒症、急性生理和慢性健康评分⁃Ⅱ（APACHE⁃Ⅱ）12分、手术（尤其急诊手术）、转入ICU前住院时间长、制动、机械通气、留置中心静脉（尤其股静脉）导管、血液净化治疗、使用肌松和镇静药物、应用缩血管药物、输注血小板和血栓预防失败强调预防！一般预防机械预防药物预防DVT预防对于存在高出血风险的ICU病人，应采用机械方法预防DVT（推荐级别：1B）一旦高出血风险降低，应开始药物预防或联合机械预防方法（推荐级别：1C）对于存在中度DVT风险并除外高出血风险的ICU病人，应采用LMWH或UFH预防（推荐级别：1A）对于存在DVT高风险的ICU病人，宜采用LMWH预防（推荐级别：2B）在应用UFH的过程中发生不能解释的血小板计数下降50%时，应该考虑病人是否发生HIT。如是，应停止应用UFH。如果必须应用抗凝的病人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加曲班华法林是是DVT长期抗凝治疗的主要药物，不用于ICU病人急性期DVT的预防。ICU病人深静脉血栓形成预防指南-2009DVT预防CriticallyIllPatientsIncriticallyillpatients,wesuggestagainstroutineultrasoundscreeningforDVT(Grade2C).Forcriticallyillpatients,wesuggestusingLMWHorLDUHthromboprophylaxisovernoprophylaxis(Grade2C).Forcriticallyillpatientswhoarebleeding,orareathighriskformajorbleeding,wesuggestmechanicalthromboprophylaxiswithGCS(Grade2C)orIPC(Grade2C)untilthebleedingriskdecreases,ratherthannomechanicalthromboprophylaxis.Whenbleedingriskdecreases,wesuggestthatpharmacologicthromboprophylaxisbesubstitutedformechanicalthromboprophylaxis(Grade2C).DVT抗凝治疗抗凝治疗是最基本的治疗手段适应证：（1）临床表现和实验室检查一旦怀疑VTE，应立即使用肝素抗凝治疗，而不能待确定诊断（2）已确诊的静脉血栓形成禁忌证：严重出血素质、严重肝肾功能不全、恶性高血压、两周内曾行大手术尤其颅内或眼科手术、近2～3个月曾发生脑出血及高度过敏的人起始应用UFH或LMWH，序贯华法林3～6个月，并须根据国际标准化比值（INR）调节华法林的剂量DVT抗凝治疗抗凝治疗的疗程对有症状的小腿DVT，疗程6～12周左右由于术后或某些内科疾病，导致的下肢近端DVT，在危险因素去除后再继续抗凝3～6个月没有明确原因的（特发性）DVT，疗程需6个月或更长复发性DVT，或危险因素持续存在如恶性肿瘤、易栓症、抗心磷脂酶抗体综合征或Ⅴ因子缺乏、慢性栓塞性肺动脉高压、深静脉血栓后综合征、下腔静脉滤器置放后均应终身抗凝PTE的治疗流程溶栓期间勿同时抗凝。溶栓治疗结束后，监测APTT，当其低于正常值2倍，应重新开始规范抗凝治疗确诊PTE抗凝禁忌无抗凝禁忌抗凝治疗是否血流动力学不稳定液体治疗、升压溶栓禁忌考虑外科手术无溶栓禁忌溶栓治疗心脏超声显示右心功能不全下腔静脉滤器抗凝治疗安全时，予抗凝并考虑解除滤器是否考虑PTE的抗凝治疗适应证：不伴肺动脉高压及血流动力学障碍的急性PTE和非近端肢体DVT，对于临床或实验室检查高度疑诊PTE而尚无确诊者，或已经确诊DVT但尚未治疗者，如无抗凝治疗禁忌证，均应立即开始抗凝治疗，同时进行下一步的确诊检查禁忌证：活动性岀血、凝血机制障碍、血小板减少、严重的未控制的高血压、严重肝肾功能不全及近期手术史、妊娠头3个月以及产前6周、亚急性细菌性心内膜炎、心包渗出、动脉瘤当确诊有急性PTE时，上述情况大多数属于相对禁忌证VTE肝素抗凝剂量DIC的抗凝治疗DIC来自或引发微血管损伤，严重时将导致器官衰竭对凝血的影响是从高凝开始，持续的高凝造成凝血物质耗竭，发生血液低凝被称作“消耗性凝血病”实验室指标：凝血因子减少：BPC、Fig、出凝血时间继发纤溶：FDP、D二聚体、3P实验DIC的治疗去除病因及诱因---最根本有效的治疗抗凝治疗---阻断病理过程补充被消耗的凝血物质：血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物、纤维蛋白原DIC时存在纤溶亢进的证据，但不主张进行抗纤溶的治疗，因为与大量产生的纤维蛋白血栓相比，患者的纤溶能力实际上不足脏器功能支持评估实验室指标并调整治疗方案DIC抗凝治疗原则：早期应用，疗程足肝素仍是首选近年主张低剂量：成人6000-12000U/d，约300-600U/h，连续静滴，直至DIC完全控制常规检测APTT，维持其在正常对照1.5-2.5倍每8h复查实验室指标，评估疗效并调整治疗方案DICresultsinmicrovascularthrombosis,hypoperfusion,andsubsequentmultipleorganfailureanddeath弥散性血管内凝血诊断与治疗中国专家共识(2012年版)中华医学会血液学分会血栓与止血学组2011SISET意大利弥散性血管内凝血诊断和治疗指南意大利血瘀血栓学会(SISET,ItalianSocietyforHaemostasisandThrombosis)2009BCSH弥散性血管内凝血的诊断和治疗指南英国血液学标准委员会(BCSH,BritishCommitteeforStandardsinHaematology)2009日本弥散性血管内凝血治疗专家共识2001ISTH科学与标准委员会通信：对弥散性血管内凝血的定义、临床与实验室标准及评分系统的意见国际血栓与止血学会(ISTH,InternationalSocietyonThrombosisandHaemostasis)ISTH评分DIC抗凝治疗在血栓形成为主要矛盾的DIC患者，如动脉或静脉血栓形成，末端缺血所致的暴发性紫癜或皮肤血管梗死等应使用治疗剂量肝素在血栓与出血危险共存的患者，应连续输注UFH10U/kg.h在重症或无出血的DIC患者，推荐使用预防剂量的UFH或LMWH，以预防静脉血栓形成Diagnosisandtreatmentofdisseminatedintravascularcoagulation:GuidelinesoftheItalianSocietyforHaemostasisandThrombosis(SISET)InpatientswithDICwedonotsuggesttheuseofunfractionatedheparin(UFH)exceptforthromboembolicprophylaxisinpatientsathighriskwhodonothaveactivebleeding(gradeD)InpatientswithDICwedonotsuggesttheuseoflow-molecularweightheparin(LMWH)exceptforthromboembolicprophylaxisinpatientsathighriskwhodonothaveactivebleeding(gradeD)DIC抗凝治疗DIC抗凝治疗DIC的抗凝治疗应在处理基础疾病的前提下，与凝血因子补充同步进行临床上常用的抗凝药物为肝素，主要包括普通肝素和低分子量肝素，一般连用3～5d。适应证：DIC早期(高凝期)血小板及凝血因子呈进行性下降，微血管栓塞表现(如器官功能衰竭)明显者消耗性低凝期但病因短期内不能去除者，在补充凝血因子情况下使用除外原发病因素，顽固性休克不能纠正者禁忌证：手术后或损伤创面未经良好止血者近期有严重的活动性出血蛇毒所致DIC严重凝血因子缺乏及明显纤溶亢进者DIC抗凝出血血栓形成小剂量肝素（5-10U/kg.h）高凝CRRT的抗凝CRRT抗凝策略评估无出血风险有出血风险高出血风险策略监测全身抗凝：肝素/低分子肝素局部抗凝肝素/鱼精蛋白枸橼酸/钙剂无抗凝全身抗凝普通肝素CVVH:负荷剂量1000～3000IU静注，维持剂量5～15IU/kg.h血液灌流：负荷剂量3000