抗动脉粥样硬化药 盛艳梅

Chapter20抗动脉粥样硬化药动脉粥样硬化性疾病是全球死亡的首因Chronicdiseasesarenotontheagenda.lancet2005;366:1512-14癌症21%心血管疾病50%糖尿病3%疟疾2%慢性呼吸道疾病11%结核病8%中国每年有300万人死于CVD（占总死亡的50%）2大纲要求1.熟悉抗动脉粥样硬化药的药物分类、常用代表药(HMG-CoA还原酶抑制剂、考来烯胺、普罗布考)的药理作用及应用。2.了解各类抗动脉粥样硬化药的不良反应，血脂、脂蛋白的分类及高脂蛋白血症的分型。概述•动脉粥样硬化发病机制•血脂、高脂血症分型•抗动脉粥样硬化药分类动脉粥样硬化（AS）一.AS（atherosclerosis）概述:1.AS是心脑血管疾病的重要病理学基础;其并发症是人口死亡的主要原因之一。•AS的发生，有许多诱发因素，继续发展，则有可能发生心、脑、肾动脉的痉挛、栓塞；•冠心病的基本病变就是冠状动脉粥样硬化；已成为我国成人死亡率最高的疾病之一。2.动脉粥样硬化（AS）的进展非常缓慢；AS的开始（植根）于青少年→病变发展在中年→病情发生在晚年；•病因：遗传、肥胖、糖尿病，高血压、吸烟、高脂血症。高脂血症：主要原因之一，高脂血症对发生动脉粥样硬化斑块是关键性的，斑块增长可以妨碍血流，可导致血管阻塞及心肌梗死。3.发病机制未明：脂肪浸润学说：脂质代谢失常→血浆中的胆固醇、甘油三脂、磷脂等脂质沉积在动脉内膜上→与其他成分一起形成粥样斑块→造成动脉管腔狭窄，同时动脉壁增厚、硬化。损伤反应学说：血小板聚集和血栓形成学说：血脂化验单中的常见术语(1)TC:这是总胆固醇(TotalCholesterol)的英文缩写,它代表的是血中所有的胆固醇。(2)TG:这是甘油三酯(Triglyceride)英文的缩写,代表了血中所有甘油三酯的含量。(3)LDL-C:这是低密度脂蛋白-胆固醇(LowDensityLipoprotein-Cholesterol)的英文缩写。低密度脂蛋白中含有较高的胆固醇，因此是一项目前最受重视的血脂指标。(4)HDL-C:这是高密度脂蛋白-胆固醇（HighDensityLipoprotein-Cholesterol）的英文缩写，反映血中高密度脂蛋白的浓度。高密度脂蛋白是一项比较特殊的指标，它升高是一件好事，而过低则会增加心血管病的危险性。二.血脂的概述:1.血脂是血浆或血清中所含的脂类;2.包括:(1).胆固醇胆固醇酯总胆固醇(Ch)游离胆固醇(TC)(2).甘油三脂(TG)-又称:三酰甘油(3).磷脂(PL)(4).游离脂肪酸(FFA)3.血脂的转运:(1).血脂与载脂蛋白（apo）结合→形成脂蛋白（LP）→才能溶于血浆，并进行转运和代谢；(2).脂蛋白是由蛋白质、胆固醇、甘油三酯和磷脂等组成的复合体;(3).含胆固醇、甘油三酯多者密度低，少者密度高4.利用超速离心法，脂蛋白LP可分为：(1).乳糜微粒（CM）；(2).极低密度脂蛋白（VLDL）；(3).中间密度脂蛋白（IDL）；(4).低密度脂蛋白（LDL）；(5).高密度脂蛋白（HDL）。5.意义:血脂在血液中的转运，与载脂蛋白(apo)相结合→形成脂蛋白；当代谢发生紊乱→脂蛋白比例失调→则发生高脂蛋白血症;但并非所有的脂蛋白升高都是促进动脉粥样硬化(AS)病变的发生、发展的；有的脂蛋白升高→促进、加重AS的；有的脂蛋白升高→起降低血脂作用→抗AS的，例：高密度脂蛋白（HDL）；∴现在，将降血脂药更名为调血脂药；AS的危险因子---促进、加重AS的:(1).血浆中浓度高于正常值为高脂蛋白血症→易致动脉粥样硬化(AS)者；极低密度脂蛋白（VLDL）;中间密度脂蛋白（IDL）;低密度脂蛋白（LDL）;载脂蛋白(apo)B∵VLDL(极低密度脂蛋白)中含有较多载脂蛋白(apo)B-;(2).血浆中浓度低于正常者，也是AS的危险因子包括：高密度脂蛋白(HDL)；载脂蛋白(apo)A；∵高密度脂蛋白(HDL)中含有较多载脂蛋白(apo)-A;概述高脂血症分型分型脂蛋白变化脂质变化ⅠCMTCTGⅡaLDLTCⅡbVLDLLDLTCTGⅢIDLTCTGⅣVLDLTGⅤCMVLDLTCTG总之：凡能使VLDL、LDL、apoB及TC（总胆固醇）、TG（甘油三酯）降低的药物;使HDL、apoA升高的药物；均有抗动脉粥样硬化（AS）作用。抗动脉粥样硬化药调血脂药（降血脂药）；抗氧化药；抗动脉壁损伤药；抗血小板聚集及血栓形成药。第一节调血脂药物:一.主要降低TC、LDL的药物Ch(胆固醇)分为：胆固醇酯和游离胆固醇，两者相加为TC(总胆固醇);主要药物：他汀类；胆汁酸结合树脂（胆酸鳌合剂）(一).他汀类:-----HMG-CoA还原酶抑制剂：羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA).常用药物:70年代：美伐他汀;80年代以后：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀;2.作用机制:(1).HMGN(羟甲基戊二酸单酰)-CoA还原酶是肝细胞合成Ch(胆固醇)过程中的限速酶;是内源性Ch(胆固醇)合成的关键;(2).他汀类竞争性抑制HMG-CoA还原酶，使内源性Ch(胆固醇)合成减少;抑制HMG－CoA还原酶的活性HMG－CoAHMG－CoA还原酶MVACh合成他汀类（－）血浆Ch细胞表面LDL受体数量和活性血LDL和TC升高HDL羟甲基戊二酰辅酶A甲羟戊酸【药理作用】1.调(降)血脂作用:Ch合成减少降低血浆Ch浓度;还通过负反馈调节→导致肝细胞表面LDL(低密度脂蛋白)受体增加→降低血浆LDL浓度；继而导致→极低密度脂蛋白（VLDL）代谢加快→VLDL↓；继发→高密度脂蛋白(HDL)↑2.改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌细胞增殖，稳定和缩小动粥斑块，降低血浆C反应蛋白使动粥炎症反应减轻，抑制单核细胞和巨嗜细胞的功能，抗血小板聚集等。【临床应用】(1).调血脂:是临床常用,有效的药物之一.为目前降血浆胆固醇最强的他汀类药物主要用于高胆固醇血症;对原发性高胆固醇血症、杂合子高胆固醇血症、糖尿病或肾性高脂血症。氟伐他汀改善胰岛素抵抗→糖尿病首选;他汀类降脂药临床应用的三大优点：积极、有效、安全积极：心血管高危险人群降脂治疗。有效：LDL-C达标或有显著幅度降低。安全：避免严重不良反应发生。美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价：“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物。”•(2).肾病综合征•(3).血管成形术后再狭窄.•(4).预防心脑血管急性事件不良反应:轻,胃肠道、肌痛等，注意肝损害,肝病慎用;实验动物致畸(二)胆汁酸结合树脂（胆酸鳌合剂）特点:为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不易被消化酶破坏。主要药物：考来烯胺（消胆胺）,考来替泊（降胆宁）;共同机制：与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，大量消耗Ch，降低血浆TC、LDL-C。药理作用：(1).阻断胆汁酸的肝肠循环，促进胆固醇向胆汁酸转化，排出。激活7-α-羟化酶，肝内Ch经7-α-羟化酶的作用转化为胆汁酸;胆固醇减少可刺激细胞合成LDL受体→以摄取血浆LDL，使LDL↓；(2).减少胆固醇吸收：其吸收需胆汁酸参与临床应用：(1).主要用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa型高脂蛋白血症（以LDL、Ch增多为主）；(2).对纯合子家族性高LDL血症无效;不良反应：(1).影响脂溶性维生素吸收;水溶性维生素：B族(B1、B2、B6、烟酸）、PP、C、K（K3、K4）等；脂溶性维生素：A、D、K（K1、K2）、E等;(2).由于应用剂量较大→消化道反应：例：考来烯胺(消胆胺)→有特殊的臭味和一定的刺激性→腹胀、便秘、食欲↓等。二.主要降低TG类：(一).贝特类:苯氧芳酸衍生物.药物：氯贝特（氯贝丁脂，安妥明）,吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特等;【药理作用】1.降低血浆TG、VLDL、升高HDL-C2.抗凝血、抗血栓等【临床应用】本类药物以降TG、VLDL及IDL为主，所以临床应用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高血脂症。尤其对家族性Ⅲ型高血脂症效果更好。【不良反应】苯氧酸类药物不良反应较轻。有轻度腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反应。偶有皮疹、失眠、肌痛、转氨酶升高等。(二)烟酸nicotinicacid特点:1.为水溶性B族维生素;广谱2.机制：降低TG：（1）抑制脂肪酶→肝脏TG、VLDL合成↓；（2）继发→高密度脂蛋白(HDL)↑（3）抑制HMG-CoA还原酶，TC↓【临床应用】广谱调血脂药:(1).对多种高脂血症有效（Ⅱb、Ⅳ最好）；(2).主要用于混合型高脂血症、高TG血症、低HDL血症；【不良反应】1.大剂量时，皮肤潮红、瘙痒，2.胃黏膜刺激重→溃疡病慎用,饭后服;3.可使血糖↑→糖尿病慎用。4.肝功能异常第二节抗氧化剂一.氧自由基:1.氧自由基影响动脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展中的多个过程和环节2.新近研究发现:(1).VLDL→可被氧化→促AS作用↑;(2).HDL(高密度脂蛋白)→也可被氧化→抗AS作用↓,而转化为促AS作用;3.∴防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰→是阻止动脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展的重要措施;二.常用药物:1.VitC、VitE→有很强的抗氧化作用→以减少氧自由基的生成；2.普罗布考(丙丁酚):抗氧化作用较强＞调血脂作用;(1)抗氧化作用较强:普罗布考(丙丁酚)→被氧化为→普罗布考自由基→阻断脂质过氧化→减少脂质过氧化物的产生→减缓动脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展过程;(2)调血脂作用较弱:抑制HMG－CoA还原酶，使TC、LDL↓(3)抗动脉粥样硬化作用通过和脂蛋白结合抑制细胞对LDL的氧化修饰。3.与他汀类--洛伐他汀等合用→可增强其调血脂作用(协同作用);4.主要用于各型高胆固醇（Ch）血症;5.长期使用→延缓、减轻动脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展→降低冠心病的发病率、死亡率→提高患者的生存质量。•【不良反应】少，腹泻、腹胀、腹痛、恶心。肝功能异常、高血糖、高尿酸血症。个别患者心电图Q-T延长，对心肌损伤、心室应激增强病人应避免使用。第三节多烯脂肪酸类N-3型多烯脂肪酸二大类N-6型多烯脂肪酸亚油酸、γ-亚麻油酸EPADHA（二十炭五烯酸）（二十二炭六烯酸）N-3型多烯脂肪酸：二十炭五烯酸和二十二炭六烯酸。主要存在于海洋生物如藻、鱼及贝壳类生物中。N-6型多烯脂肪酸：亚油酸、g-亚油酸，主要存在于玉米油、葵花籽油、红花油、亚麻籽油和大豆油等植物油中。临床应用：主要用于高TG血症，对心肌梗死的患者的预后有改善作用。亦可用于糖尿病并发高脂蛋白血症。不良反应：长期或大剂量应用免疫力低下、出血时间延长等。第四节保护血管内皮药主要是指硫酸多糖，代表物质是肝素。肝素具有降低TC、LDL、TG、VLDL和升高HDL的作用，还能保护血管内皮、抗血栓形成，抑制血管平滑肌细胞增生。常用制剂有低分子肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素A、糖酐酯等。血脂异常的非药物治疗•生活方式的改变–减少盐的摄入–减少热量摄入–减少饱和脂肪酸摄入–增加体育活动–戒烟–限制酒精摄入–适当摄入钾，纤维素，类胡萝卜素，抗氧化剂，维生素和蛋白质思考常用的调血脂药物分类？他汀类药物的药理作用与机制?预习23章作用于血液及造血器官药物P1动脉粥样硬化有什么危害？Back