抗动脉粥样硬化药物

调血脂药与抗动脉粥样硬化药antiatherosclerosics动脉粥样硬化是动脉硬化中常见而重要的类型，为一种进展缓慢的慢性动脉疾病，是心肌梗死和脑梗死的主要病因,也是缺血性心脑血管病的病理基础。•由它引起的心脑血管病发病率与死亡率近年明显增加。因而，抗动脉粥样硬化药的研究日益受到重视。•本章主要介绍调血脂药、抗氧化药、多烯脂肪酸类及保护动脉内皮药等。第一节调血脂药血脂以胆固醇脂(CE）和甘油三脂（TG）为核心，外包胆固醇（Ch）和磷脂（PL）构成球形颗粒。再与载脂蛋白（apo）相结合，形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。•脂蛋白可分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）等。凡血浆中VLDL、IDL、LDL及apoB浓度高于正常为高脂蛋白血症，易致动脉粥样硬化。近年来研究证明，HDL、apoA浓度低于正常，也是动脉粥样硬化的危险因子。因此，在药物治疗方面，凡能使LDL、VLDL、TC（总胆固醇）、TG、apoB降低，或使HDL、apoA升高的药物都有抗动脉粥样硬化作用。表-1高脂蛋白血症的分型分型脂蛋白变化血脂变化ICMTGTCIIaLDLTCIIbVLDL及LDLTGTCIIIIDLTGTCIVVLDLTGVCM及VLDLTGTC一、HMG-CoA还原酶抑制药（他汀类，statin）例:洛伐他汀（lovastatin）普伐他汀（pravastatin）辛伐他汀（simvastatin）氟伐他汀（fluvastatin）。【药理作用】1.抑制HMG-CoA还原酶，阻断HMG-CoA向甲羟戊酸转化；2.使三酰甘油和VLDL下降，而HDL和apoA1增高，对Lp(a)则无影响。3.抑制肝脏胆固醇的合成，肝脏LDL受体表达增加，加速LDL和IDL的廓清，使血胆固醇及LDL和ApoB下降；4.抑制细胞分裂及免疫抑制作用。【临床应用】原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、Ⅲ型高脂蛋白血症、糖尿病性和肾性高脂血症等均为首选；对纯合子家族性高胆固醇血症可降低VLDL。二、胆汁酸结合树脂也称胆酸隔出剂（bileacidsequestrants）。例:考来烯胺（cholestyramine)考来替泊（colestipol）•作用特点：为阴离子交换树脂，服后吸附肠内胆酸，阻断胆酸的肝肠循环，亦加速肝中胆固醇的分解为胆酸，与肠内胆酸一起排出体外，血胆固醇因而下降。•不良反应有便秘、反流性食管炎和恶心等，并影响脂溶性维生素、华法林、洋地黄类、噻嗪类利尿药和β受体阻断药的吸收。三、烟酸（nicotinicacid）为维生素B族中的一种。1.大剂量应用可抑制肝脏合成和释放出极低密度脂蛋白；2.抑制脂肪细胞释出游离脂肪酸，从而降低血三酰甘油、胆固醇和低密度脂蛋白；3.增高高密度脂蛋白；4.扩张血管。制剂烟酸0.1g，3次/d，饭后服；阿西莫司（acipimox）0.25g，3次/d；烟酸肌醇酯（inositalhexanicotinate）0.4-0.6g，3次/d。四、苯氧酸类制剂非诺贝特（fenofibrate）,3次/d,每次100mg；苯扎贝特（bezafibrate）,3次/d,每次200mg；吉非罗齐（gemfibrozil）,2次/d,每次600mg；环丙贝特（ciprofibrate）,1次/d,每次50~100mg；【药理作用】本类药物口服后，能明显降低病人血浆TG、VLDL、IDL含量，而使HDL升高。对LDL作用与患者血浆中TG水平有关。对单纯高甘油三脂血症患者的LDL无影响，但对单纯高胆固醇血症患者的LDL可降低15%。此外，本类药物也有抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆粘度，增加纤溶酶活性等作用。【临床应用】用于IIb、III、IV型高血脂症。尤其对家族性III型高血脂症效果更好。也可用于消退黄色瘤。对HDL-c下降的轻度高胆固醇血症也有较好疗效。•作用点：1.增强脂蛋白脂酶的活性而降低血三酰甘油，也降低游离脂肪酸和胆固醇，并使高密度脂蛋白胆固醇增高。2.减少组织胆固醇沉积、降低血小板粘附性、增加纤维蛋白溶解活性和减低纤维蛋白原浓度，从而有抑制血凝的作用。•不良反应胃肠道症状、皮肤发痒、一过性转氨酶增高和肾功能改变等。第三节抗氧化剂OFR(氧自由基)直接损伤血管内皮，还可氧化LDL，通过产生ox-LDL对内皮细胞造成损伤和促进泡沫细胞形成等一系列病理过程，促进动脉粥样硬化的病变形成。因此，抗氧化剂如维生素E等具有一定的防治意义。近年发现普罗布考降脂作用较弱，而抗氧化作用较强，对动脉粥样硬化呈现良好的防治效应。例:普罗布考（probucol）药理作用:阻碍肝脏中胆固醇乙酸酯生物合成阶段，降低血胆固醇和低密度脂蛋白，但也降低高密度脂蛋白；抑制低密度脂蛋白的氧化；剂量：500mg，每日2次口服；不良反应：胃肠道不适、头痛、眩晕、短暂性转氨酶增高等。临床应用:临床用于杂合子及纯合子家族性高胆固醇血症，非家族性高胆固醇血症及糖尿病、肾病所致的高胆固醇血症。与考来烯胺、烟酸、HMG-CoA还原酶抑制剂合用作用加强。第四节多烯脂肪酸类是指有2个或2个以上不饱和键结构的脂肪酸，也称多不饱和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacids,PUFAs)。根据第一个不饱和键位置不同，可分n-6、n-3二大类。1.ω-3多价不饱和脂肪酸（α-亚麻油酸，alpha-linolenicacid,ALA）如:20碳5稀酸（eicosapentaenoicacid,EPA）和22碳6稀酸（docosahexaenoic,DHA），含于鱼油（鱼、鲸等）和海洋生物藻及贝类等；2.ω-6单价不饱和脂肪酸（亚油酸，linoleicacid，LA）如：20碳3烯酸和花生四烯酸等，植物油（玉米油、亚麻籽油和月见草油）含有较多。人摄取长链PUFAs后，易结合到血浆磷脂、血细胞、血管壁及其他组织中，改变体内脂肪酸代谢。实验表明，口服EPA、DHA或富含EPA与DHA的鱼油，可使血浆TG、VLDL明显下降，TC和LDL也下降，HDL有所升高。并能抑制血小板集聚，使全血粘度下降，红细胞可变性增加，出血时间略有延长。长期服用n-3PUFAs，能预防动脉粥样硬化斑块形成，使斑块消退。n-3PUFAs也可使白细胞表面白三烯含量减少，血小板与血管内皮反应减弱，并能抑制血小板活化因子、血小板衍化生长因子的产生，可抑制移植血管增厚，有预防血管再造术后再更阻作用。•作用点：1.降低血三酰甘油、极低密度脂蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白；2.抑制肝脏脂质和脂蛋白的合成，促进胆固醇从粪便中排出。3.抑制脂质在肠道的吸收和胆汁酸的再吸收；4.增高高密度脂蛋白的作用。5.抑制血小板功能、减少血栓形成。但是有些研究表明鱼油使低密度脂蛋白易于氧化。第四节保护动脉内皮药机械、化学、细菌毒素等因素都可损伤血管内皮，改变其通透性，引起白细胞和血小板粘附，并释放各种活性因子，导致内皮进一步损伤，最终促使动脉粥样硬化斑块形成。在动脉粥样硬化的发病过程中，血管内皮损伤起着重要的作用。所以保护血管内皮免受各种因子损伤，是抗动脉粥样硬化的重要措施。如：硫酸多糖（polysaccharidesulfate）肝素（heparin）硫酸类肝素（heparansulfate）硫酸软骨素A（chondroitinsulfateA）硫酸葡聚糖（dextransulfate）•作用点：1.保护血管内皮：带大量阴电荷，吸附血管内皮表面，防止血小板等有害因子的粘附；2.抑制血管平滑肌增生；3.预防血管狭窄。到此结束谢谢！亚油酸LinoleicAcid【临床用途】调血脂、抗动脉粥样硬化、降低胆固醇、降低甘油三酯，维持血脂代谢的平衡，并可减少胆固醇在血管壁上沉积。用于动脉粥样硬化性疾病的预防和治疗。【用法】口服0.2~0.4g/次，每日3次，饭后服。【注意事项】本品仅有轻度至中度降脂作用，不宜单独用于治疗明显的高脂血症。返回硫酸软骨素A（康得灵）ChondroitineSulfateA【临床用途】对动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛有一定疗效。较大剂量下明显改善缺血性心电图改变，血脂亦有所降低。此外也用于关节痛、神经痛、偏头痛、链霉素所致听觉障碍及肝炎的辅助治疗。【用法】⒈口服，每次360~600mg，每日3次。⒉肌肉注射，每次40mg，每日2次。疗程均为3个月。返回非诺贝特（苯酰降酯丙酯，普鲁脂芬）Fenofibrate【临床用途】显著降低胆固醇和甘油三酯，用于高胆固醇血症、高甘油三酯血症及混合型高脂血症，疗效确切耐受性好。【注意事项】⒈孕妇禁用。⒉肝、肾功能减退者慎用。⒊服药期间应定期检查肝功能，若发现肝功能异常、血清转氨酶明显升高，则应停药。返回阿西莫司（吡莫酸，氧甲吡嗪，乐脂平）Acipimox【临床用途】本品为烟酸衍生物，能抑制脂肪组织的分解，减少游离脂肪酸自脂肪组织释放，从而降低甘油三脂在肝中合成，一直LDL和VLDL合成。本品还可一直肝脏脂肪酶活性，减少HDL分解。用于Ⅱ~Ⅴ型高脂蛋白血症。【注意事项】⒈对本品过敏者禁用。⒉消化道溃疡患者禁用。⒊孕妇和哺乳期妇女慎用。⒋肾功能不全者酌情减量。返回考来烯胺（消胆胺，消胆胺脂，降胆敏）Colsetyramine【临床用途】⒈高胆固醇血症。⒉原发性胆汁性肝硬化，及胆石症引起的瘙痒。【用法】⒈治动脉粥样硬化：一日3次，每次服粉剂4~5g。⒉止痒：开始时一日量6~10g，维持量每日3g，3次分服。【注意事项】本品可影响脂肪和脂溶性维生素吸收，因此用药时需补充维生素A、D、K和E等。孕妇、哺乳期妇女慎用。【药物的相互作用】本品可与苯巴比妥、保泰松、氯噻嗪、甲状腺素片、强心苷、抗凝药结合，影响这些药物的吸收。若需与本品合用时，应在服用本品一小时前或服本品四小时后给药。返回洛伐他汀（美维诺林，美降脂，乐瓦停，脉温宁）Lovastatin【临床用途】用于原发性高胆固醇血症（Ⅱa、Ⅱb），也用于合并有高胆固醇血症和高甘油三酯血症，而以高胆固醇血症为主的患者。【用法】口服，开始剂量一日一次20mg，晚餐时服用。必要时于4周内调整剂量，最大剂量一日80mg，一次或分两次服。【注意事项】⒈对罕见的纯合子家族性高胆固醇血症患者，本品疗效差。⒉对本品过敏者、孕妇、哺乳期妇女禁用。⒊活动性肝病、血清转氨酶明显升高者禁用。⒋用药中定期检查肝功能，如转氨酶升高在正常上限3倍时应停药。⒌治疗期间若发现病人出现不可解释的肌痛、肌软弱或肌无力、血清肌酸激酶明显升高而疑为肌病时，应停药。⒍暂不推荐给儿童。⒎尽量避免与免疫抑制药、纤维酸衍生物类奖脂药或降脂剂量的烟酸肌醇合用。返回