39强直性脊柱炎

2015年健康讲堂强直性脊柱炎什么是强直性脊柱炎？2强直性脊柱炎的定义•强直性脊柱炎是一种慢性炎性疾病，主要侵犯脊柱和骶髂关节，以脊柱炎及骶髂关节炎为标志。•强直性脊柱炎英文简称：AS（Ankylosingspondylitis）•以中轴肌腱端炎和滑膜炎为主要特点，最终导致骶髂关节和脊柱的纤维化和晚期骨性强直。3强直性脊柱炎：流行病学4•我国AS患病率：约0.3%•男性多见，女性病情较轻•遗传倾向•发病年龄为10-40岁，高峰在15-35岁•50岁及8岁发病者少见强直性脊柱炎的特征•有家族史•45岁前发病，隐匿起病•炎性腰背痛，胸痛，交替性臀部疼痛•腰背痛持续3个月以上•有晨僵、活动后减轻•急性前色素膜炎•下肢非对称性滑膜炎•足跟肌腱端炎•X线骶髂关节炎5病因•遗传因素、感染因素•生活环境•内分泌失调或代谢障碍•感染因素AS患者都有泌尿系统及肠道感染病史，提示感染可能是AS的诱发因素。Braun等人的一项研究显示:HLA－B27转基因老鼠暴露于正常环境下会出现肠道感染及关节炎，而无菌环境下生长的老鼠则不会出现上述情况，这一现象提示AS除与遗传因素相关外，感染也可能是一个重要的发病因素。Keller等人发现:AS患者与对照组人群相比发生慢性牙周炎的概率显著增加(41.5%vs25.9%)，提示AS的发病可能与慢性牙周炎之间存在密切联系。•免疫因素在AS的发病过程中同样发挥重要的作用Harrington等人经过深入研究发现:HLA－B27二聚体通过先天的免疫机制引起包括Th17通路的活化，从而激活自身免疫系统是导致AS发生的原因。•内分泌因素可能也是AS发病的一个重要因素。Kebapcilar等人通过对49例AS患者及对照组对比研究发现:在年龄、体重、性别、腰围等因素无差别的情况下，两组人的基础激素分泌无差别，而在注射小剂量的促肾上腺素后，AS患者激素分泌无明显增加，这一结果提示:AS患者下丘脑－垂体－肾上腺轴受损可能是造成AS发病的原因之一。67TNF是强直性脊柱炎发病的重要因素致病因素（遗传、感染、）自身反应性炎症免疫系统功能紊乱小关节类风关脊柱关节强直性脊柱炎皮肤银屑病TNF-8客观认识HLA-B27---三不能定义：HLA-B27是HLA-B位点的等位基因。不能认为HLA-B27阳性者必定会发生强直性脊柱炎不能认为HLA-B27阴性者必定不会发生强直性脊柱炎更不能认为HLA-B27阳性就是强直性脊柱炎9强直性脊柱炎临床表现10关节表现•中轴关节表现–骶髂、腰椎、胸椎、颈椎–“由下而上”发展•周围关节病变–髋、肩、膝、踝关节等关节表现11臀部的疼痛腹股沟内侧的放射痛膝,髋,踝肿痛足跟痛胸廓活动度下降关节外表现1•眼睛：葡萄膜炎–多为眼前段–发生率约25-30%•心血管系统：–升主动脉炎，主动脉瓣关闭不全，（均少见）•肾脏–淀粉样变性&IgA肾病，（均少见）12关节外表现2•神经系统病变–常与脊柱骨折、脱位或马尾综合征相关•肺实质病变–少见的晚期表现13X线显示双侧骶髂关节炎≥Ⅱ级或单侧骶髂关节炎Ⅲ~Ⅳ级1.肯定AS2.可能AS.1984修订的纽约标准临床标准放射学标准诊断1.腰痛、僵3个月以上，活动后改善，休息无改善2.腰椎在前后和侧屈方向活动受限3.胸廓活动度低于相应年龄、性别的正常人鉴别诊断•椎间盘突出•弥漫性特发性骨肥厚(DISH)综合征•髂骨致密性骨炎•其他：As是SpA的原型，在诊断时必须与骶髂关节炎相关的其他SpA如银屑病关节炎、肠病性关节炎或赖特综合征等相鉴别。•此外，脊柱骨关节炎、RA和结核累及骶髂关节或脊柱时，需进一步根据相关的其他临床特征加以鉴别。强直性脊柱炎的治疗16强直性脊柱炎的治疗历程•70年代----没有具体的方法•80年代----尝试一些治疗的新方法•90年代----过度的治疗•21世纪----生物制剂时代18强直性脊柱炎需要加强早期诊断早期治疗在各种炎性风湿性关节炎疾病中,首发症状距离疾病确诊之间时间最长的是AS。延迟诊断平均约为7年。等到症状符合1984年纽约标准时，多数病人的病变可能已经属于中晚期了。目前没有药物可以逆转已经发生的关节畸形和强直，早期诊断对于AS患者避免残疾至关重要。19我们的目标强直性脊柱炎治疗的推荐方案（EULAR-欧洲抗风湿联盟2006年）20教育锻炼物理治疗康复病友会自助组非甾体抗炎药中轴病变外周病变柳氮磺胺吡啶局部皮质激素TNF拮抗剂镇痛药外科手术治疗ZochlingJ,etal.AnnRheumDis2006;65:442-52传统药物治疗•非甾体抗炎药（NSAIDs）•肾上腺糖皮质激素•改善病情抗风湿（DMARDs）21非甾体抗炎药(NSAIDs)•目前治疗AS的主要药物•有抑制炎症，快速消除关节红、肿、热、痛，改善关节功能，减轻僵硬和肌肉痉挛作用，撤药后很快复发•对实验室检查如：类风湿因子、血沉、CRP等不产生影响•常见副作用为胃肠反应，包括上腹不适、消化不良、甚至胃粘膜溃疡出血、穿孔•其他副作用包括：肾毒性、抗凝作用、肝毒性、心血管副反应等22非甾体抗炎药（NSAIDs）•是治疗的一线药物•减轻患者的疼痛和僵硬有效•可用于疾病的各个时期•品种个体化、剂量个体化•注意药物的副作用ZochlingJ,etal.AnnRheumDis2006;65:442–52肾上腺糖皮质激素•全身用糖皮质激素不能改善中轴炎症症状•副作用多且严重–免疫-增加感染的易感性–内分泌和代谢-高血脂、高血糖、向心性肥胖–心血管-高血压、体液潴留–胃肠道-胰腺炎、溃疡病–肌肉骨骼-骨质疏松、缺血性坏死–皮肤-多毛、座疮24DMARDs的疗效还没有证据•在具有外周关节炎的患者中可以考虑使用柳氮磺胺吡啶•在使用甲氨喋呤治疗轴性疾病方面还没有进行过荟萃分析•沙利度胺（反应停）•在使用其它DMARDs方面支持性证据很少ZochlingJ,etal.AnnRheumDis2006;65:442–52ZochlingJ,etal.AnnRheumDis2006;65:442–52改善病情抗风湿药(DMARDs)26柳氮磺吡啶(SASP)•可改善AS的关节疼痛、肿胀和发僵•可降低血清IgA水平及其他实验室活动性指标•特别适用于改善AS患者的外周关节炎•并对本病并发的前色素膜炎有预防复发和减轻病变的作用•通常推荐用量为每日2.0g,分2～3次口服•剂量增至3.0g/d,疗效虽可增加,但不良反应也明显增多•磺胺过敏者禁用沙利度胺（反应停）•抑制TNF-α的表达•免疫调节作用•阻断白细胞趋化和吞噬•抑制由丝裂原、超抗原和异体抗原诱导的淋巴细胞增殖•推荐剂量：50-100mg/d传统药物治疗的不足•可以改善病情,但不能抑制关节的破坏和骨桥的形成•DMARDs仅对部分外周关节病变有效,对于中轴关节病变无效•激素治疗强直性脊柱炎无效296543213025201510500128/9病程(年)Larsen均值肿胀关节计数关节破坏炎症症状n=1456543213025201510500128/9病程(年)Larsen均值肿胀关节计数关节破坏炎症症状n=145生物制剂治疗主要包括:依那西普、英夫利西单抗和阿达木单抗。ASAS对于使用TNFi的建议为符合AS纽约诊断标准的患者，至少经2种NSAIDs药物治疗4周以上无效患者则可使用TNFi治疗。治疗效果至少要在用药12周后进行评估。而对于外周关节受累的AS患者则应规律应用改善症状(DMARDs)药物治疗，其中优选柳氮磺胺吡啶(SSZ)。生物制剂治疗最新的研究发现:长期应用TNFi可抑制新骨形成，延缓AS患者影像学进展，尤其是对于尽早使用和长期维持的患者来说保护效应更佳。Baraliakos等人长期随访研究证实:连续使用TNFi8年可减慢AS患者中轴新骨的形成，且TNFi无论是治疗累及中轴的还是周围关节的患者，其疗效均明显优于SSZ。关于TNFi在治疗AS患者中的使用剂量，Va-stesaeger等人进行了对比研究，结果发现:高剂量(50mg2次/周)与常规剂量(50mg1次/周)依那西普在治疗AS的疗效上并无显著性差异。生物制剂TNF拮抗剂的研发历史、现状•迄今为止，只有通过阻断TNF-a活性被广泛证明能够有效而安全地治疗–中重度类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎以及中重度银屑病•已开发的TNF-a拮抗剂主要有两大类–融合蛋白–单克隆抗体32TNF抑制剂治疗的特点1EnbrelSummaryofProductCharacteristics,WyethPharmaceuticals,20082HumiraSummaryofProductCharacteristics,AbbottLaboratoriesLtd,20093RemicadeSummaryofProductCharacteristics,Schering-PloughLtd,2009依那西普1阿达木单抗2英夫利昔单抗3结构TNF受体人类单克隆抗体嵌合单克隆抗体抑制性抗体的出现未观察到可能可能半衰期3天14天8–9.5天*肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂•可显著缓解AS临床症状和体征，同时获得临床及放射学缓解•近期可控制症状，远期可改善关节结构及功能•TNF拮抗剂起效快,停药后易复发•ASAS推荐:对于有中轴病变者,应用TNF拮抗剂之前无需尝试传统DMARDs34TNF拮抗剂一览表产品益赛普®ERH（依那西普）（依那西普）（英夫利昔）（阿达木）EtanerceptEtanerceptInfliximabAdalimumab结构全人受体-抗体全人受体-抗体人-鼠嵌合重组全人融合蛋白融合蛋白单克隆抗体单克隆抗体药代动力学达峰时间51hours51hours5minutes130hours峰值血液浓度3ug/ml3ug/ml77ug/ml4.7±1.6ug/ml半衰期3-5.5days3-5.5days8-9.5days12-14daysSFDA批准类风湿关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎强直性脊柱炎强直性脊柱炎强直性脊柱炎银屑病克罗恩病规格12.5mg/瓶25mg/瓶25mg/瓶100mg/瓶40mg/瓶用量用法25mg皮下注射2次/周25mg皮下注射2次/周静脉滴注RA：3mg/kg；AS：5mg/kg；第0,2,6周后40mg皮下注射1次/2周价格（元）RMB/瓶740/25mg/瓶2400/25mg6300/100mg740035生物制剂TNF拮抗剂治疗误区•误区一：费用昂贵！？–这类生物制剂在全球范围都是价格较贵的药物，研发和生产的成本非常高。–TNF拮抗剂被形容为“生物导弹”具有疗效确切而副反应小的特点。–益赛普的价格只是国外同类药物的1/3，性价比还是较高的。•误区二：是否会导致肿瘤的发生！？–美国食品药物管理局（FDA）只是发出了儿童淋巴瘤发生风险增高的警示，让患者知情，但是FDA也认为至今为止，经过充分权衡风险和收益，适应症内的病人是可以使用这一类生物制剂的。36益赛普的特点•靶向治疗，针对性强：–可溶性TNF受体，阻断TNF作用–起效快，1-2周起效，晨僵、关节痛改善，血沉下降，疲倦乏力改善–长期使用可保护骨关节•全人蛋白，耐受性好：–不良反应少，程度轻–不通过消化道，对肝脏毒性小•注射使用，每周25mg/2次，皮下注射37获得中国专家共识推荐•关于TNF-拮抗剂依那西普治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎的建议——依那西普治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎专家组.中华内科杂志.2010;49:546-9.•依那西普治疗幼年特发性关节炎的专家共识——全国儿童风湿病协作组.临床儿科杂志.2011;6:587-591.•中国银屑病治疗指南(2008版)——中华医学会皮肤性病学分会银屑病学组.中华皮肤科杂志2009;42(3):213-4.治疗费用更被国内患者接受￥2,400￥1,324￥1,072￥858￥1,244￥1,204￥881￥500￥1,000￥1,500￥2,000￥2,500益赛普中国恩利中国恩利澳大利亚恩利加拿大恩利英国(无加税)恩