微生物学领域的几大研究热点或前沿

微生物学领域的几大研究热点或前沿近年来，一些模式生物如某些细菌和古菌、拟南芥、线虫、果蝇和人类等基因组序列分析的完成建立了基因组学和比较基因组学以及相关的技术（如DNA芯片技术），随之而来的是功能基因组学研究的兴起,只有了解了基因的结构和功能及其表达的调节机制，才能认识生命的发生和发展的过程，才可以有效的发现因某些基因缺陷而发生的遗传病，从而予以纠正，即所谓的基因治疗。基因组学已经过去了，下一步需要扩展，建立一系列技术，如DNA芯片等。此外，生物物种千奇百态，在20世纪70年代末，在核蛋白体16(或18)SrRNA序列水平上将生物重新划分为三个域：古菌域（Aechea），细菌（Bacteria）域和真核生物真核生物（Eukarya）域。古菌一类能生活在高温、低温、强酸、强碱、高压或无氧环境中生长的被称为古菌的微生物。过去细菌是很难研究它们的亲缘关系的，现在通过16srRNA，从分子水平上阐明了生物系统发育的亲源关系而不是以前的分类系统，这更从生命本质角度解释了生物的系统发育、亲缘关系。古菌生活在极端环境下，比如你们都知道的PCR中用的Taq酶，就是耐热细菌产生的。突破了生物只能生活在常温、常压和中性温和条件下的传统观念，扩大了生物的多样性。当今，对生活在极端环境下的古菌生物学研究，已成为生物学研究领域中的一个热点。从基因组的研究中，人们发现古菌基因表达调控所使用的酶系与真核生物的近似，虽然其外形象细菌，但是细胞壁、质膜的结构都不同于细菌。20世纪以来生命科学之所以得到快速发展是和其它自然科学理论和技术的发展分不开。显微镜的发明，不但揭露了微生物，而且也认识到高等动植物是由各式各样的细胞组成的，从而建立了细胞生物学。电子显微镜的发明，更进一步观察细胞的亚显微结构。核磁共振仪、质谱仪、层析仪、电泳仪、PCR仪，DNA序列分析仪等物理化学仪器的发明，使得生物学结构和功能的研究进入分子水平；X光衍射技术的建立，得以研究生物大分子，蛋白质和核酸的三维结构。而分子生物学基础理论知识的不断发展，也推动着用于研究的新技术的研制。多学科，包括工程技术，综合发展正促进着生物学的突飞猛进。尽管生物种类繁多，各式各样，表现出极大的多样性。但生物还有共性：生存繁殖。但在分子水平上表现为它们的遗传密码确是通用的，不论小到病毒，大到大象，它们用于编码各种氨基酸的遗传密码，都各自相同的，否则不同生物之间的DNA重组便难以实现。由现象到本质，由细胞到分子，由表型到基因型是生命科学发展的基本途径。生物不能脱离周围环境生存，生物需要从环境中吸收营养物质和适合其生长繁殖的条件，如温度、酸碱度、光照和压力等。在不同环境下生长着不同类型的生物。环境中的信号如何传导到生物体内而起响应作用，以及不同生物之间信号转导和应答，也将是今后生物学研究的一个热点。只有了解生物与环境的统一，才会全面深入认识生命活动的基本规律。现阶段我国生物学科研水平与发达国家相比还有相当大的差距，这主要归因于经济基础和教育水平。由于经济基础不强就强调应用，这也是必然的。解决应用问题是短期行为，而基础研究却是长期的积累。至于谈到知识创新的问题必然是基础知识的创新。基础研究的目的不是为了应用，而是为了探求规律，就像当年研究原子核不是为了造原子弹。所以真正的科学家都以穷追真理，探索规律是他的唯一任务。只要发现了规律必然会被应用于技术，当然不一定是他把规律引入技术。1.EB病毒可能是多发性硬化症的病因多发性硬化症(MultipleSclerosis,MS)是一种发生于中枢神经系统的自身免疫疾病，即个体的免疫系统攻击自己神经细胞外层的髓鞘质(myelin)，导致患者产生视力受损、肌肉萎缩及平衡感失调等病症。在Rockefeller大学进行博士后研究的Lunemann指出：MS虽有遗传性，但环境因子，例如Epstein-Barrvirus(EBV)可能也是触发疾病的原因。病毒本身虽不致病，但其引发的免疫反应却可能触发此疾病。受到感染的MS患者对EBV蛋白的抗体反应明显升高。过度的抗体反应，在MS临床症状发生前数年就会显现。因此推论EBV在MS疾病的进程中扮演著重要的角色。Lunemann和他的同伴Edwards将目标锁定在EBNA1(Epstein-Barrvirus-encodednuclearantigen1)这个由EBV产生的蛋白上。EBV终身存于B细胞内，并持续受到T细胞的监控。当B细胞分裂，病毒会产生EBNA1，协助其DNA进入新细胞，而T细胞将EBNA1视为一个引发免疫反应的重要抗原。他们试着将51段来自于EBNA1蛋白的一小片段，加到MS病人及健康者提供的T细胞中，发现来自于MS病人，对EBNA1具专一性T细胞数目不只增加了，而且对许多段多肽都有辨识的能力，免疫学家将这种现象称为免疫辨识区的扩增(epitope-spreading)。这个研究团队发现这群对EBV蛋白高度反应的T细胞，属于记忆T细胞的CD4，其擅长产生干扰素以对抗病毒的蛋白质。假如这些细胞真的参与在造成神经系统受损或发炎反应的过程中，那么阻扰这些T细胞将会使多发性硬化症的治疗更有效果。2.细菌DNA转录偶联修复的结构基础活跃的转录基因中的DNA损伤修复比基因组中不活跃的区域更迅速。在细菌中，这个过程被转录修复偶联因子（transcriptionrepaircouplingfactor,TRCF）介导。TRCF破坏DNA损伤位点的处的RNA聚合酶，并重新启动DNA切除修复机制（DNAexcisionrepairmachinery）。Deaconescu等人描述了大肠杆菌中TRCF的晶体结构，并且通过另外的生化和基因实验，提供了一个TRCF和转录延伸复合物（transcriptionelongationcomplex）相互作用的模型。这些结果为细菌DNA转录偶联修复（bacterialtranscription-coupledDNArepair）的研究提供了更深入的视角。图：大肠杆菌的TCRF结构3.登革热病毒致病机理的研究登革热（Dengue）是一种靠被感染的蚊子叮咬传播的病毒性疾病。世界上每年大约有5千万起这种感染病例。登革出血热（Denguehemorrhagicfever）是一种严重甚至致命的登革热的并发症（complication）。Pokidysheva和他的同事对电子显微镜图片进行了三维重建（three-dimensionalreconstruction），展示了一个完整包被的病毒与宿主细胞表面分子的复合体。他们的结果表明，宿主识别分子以这种方式与病毒结合，从而留出了足够的空间，导致病毒结合到引起细胞内吞作用（endocytosis）的主要细胞表面受体分子上。图：DiagrammaticRepresentationofaDC-SIGNTetramericMoleculeInteractingwiththeDENVSurface4.寄生虫卵规避宿主免疫系统的制药学启示研究者建议：可以利用寄生虫卵当中特殊化合物保护卵免受宿主免疫系统破坏的机制，来制作抗炎症药物（anti-inflammatorydrug）。(Figure:r-smCKBPisafunctionalCKBP.)都柏林大学的PadraicFallon和他的同事们，研究了寄生性扁虫（flatworm）Schistosomamansoni规避免疫检测的内在机理。研究小组知道某些特定病毒可以制造“趋化因子结合”（chemokine-binding）蛋白，该蛋白可以结合并中和那些保护性的免疫化合物。研究者成功地分离出了S.mansoni卵中的该类蛋白质。他们指出，在小鼠身上该蛋白可以抑制皮肤炎症，并防止了趋化因子诱导的肺炎反应。5.细菌H.pylori引起的胃溃疡?SJ体外实验揭开了幽门螺杆菌（Helicobacterpylori；H.pylori）引起胃溃疡（gastriculcer）的分子机制，该项研究荣获本年度诺贝尔医学奖。(Figure:H.pyloriCagAcracksthehostsignalingviaitsinteractionwithCrk.)研究者们知道，由H.pylori合成的一种名为CagA的蛋白质参与破坏胃的保护性内膜（protectivelining）。东京大学（theUniversityofTokyo）的ChihiroSasakawa领导其小组人员证明这个过程是通过CagA结合到宿主细胞的Crk蛋白质来实现的。被“劫持”的Crk蛋白在激活了下游信号通路之后影响了细胞代谢（cellturnover）。最终导致了帮助胃内膜细胞粘合在一起的粘附分子（adhesionmolecule）缺失，引起细胞的解散。6、病毒种间传递的分子机理一些植物病毒只能感染特定的昆虫。然而，它们保留着迅速进化的潜力，可以在短时间内实现不同物种间的传递：来自法国蒙贝利埃INRA中心（MontpellierINRACentre）的StéphaneBlanc和他的同事如是说。（FIG:TransmissionratesofdifferentCaMVmutantsbyfiveaphidspecies.）花椰菜花叶病毒（cauliflowermosaicvirus；CaMV）利用一个蛋白质结合到蚜虫的口器上。准确地说，病毒是停留在蚜虫的口针（stylet）上；口针是昆虫进食的时候刺破植物的利器。研究者识别出了该蛋白质中结合口针的关键区域，并查明其中一个氨基酸残基决定了蛋白质与不同的蚜虫种类的亲和性。从这里我们可以看出，烟草花叶病毒可以通过改变这个残基来改变它的宿主东家。6.强微型工厂科学家们在9月出版的《自然－生物技术》上报告说，他们将细菌变为以前所未有速度生产新型抗菌剂化合物的微型工厂。（Figure:CombinatorialassemblyofPKSmodules.）在病原体涌现抗药物的今天，快速合成和鉴别新抗生物的能力尤为重要。聚酮化合物是一组有前景的化合物，拥有抗菌性、免疫抑制性、抗寄生虫性和抗癌活性等性质，在大型复杂酶的作用下能够在链霉菌细菌中自然合成。这种酶的功能就像是由两个碳原子构成的分子生产线。理论上假设，因为操纵来自不同链霉菌的长DNA功能片段的固有复杂性，研究人员不可能通过转基因工程快速而系统地生产出新型聚酮化合物合成酶。现在，通过组合来自不同微生物的特定抗体制造酶络合物编码亚型的DNA片段，并在单细菌中它们表达出来，DanielSanti和同事能够“混合和匹配”化学构件块。这些化学构件块能熔合在一起成为聚酮化合物抗生素，如红霉素和两性霉素等，在混合酶络合物的作用下它们能自由组合形成各种各样具有抗体活动的新型化合物。快速生成新型化合物的能力也许会导致新抗生素的出现，对付产生抗药物的细菌。7.朊病毒的传播小鼠受朊病毒（prion）感染后引起肾脏炎症，会在尿液中分泌一些有感染性的蛋白颗粒。这给我们一个很重要的暗示，就是朊病毒可能通过这种方式进行传播。（Fig：Scrapiepathologyinmiceexposedtourineofnephriticmice.）瑞士苏黎世大学的AdrianoAguzzi在一篇文章中解释了朊病毒是如何制造一种名为瘙痒病（scrapie）的疾病，并在羊群中进行传播，而且还导致了驼鹿（Elk；拉：Alcesalces）和鹿（deer）的慢性消耗病（ChronicWastingDisease；CWD）。最后，这也可能带来一个担忧，就是患有变异型库贾氏病（variantCreutzfeldt-Jakobdisease；vCJD）的人的尿液中也可能含有低浓度的朊病毒。8.难以消化的菌株一种名为“艰难梭状芽孢杆菌”（Clostridiumdifficile；C.difficile）的强毒株（virulentstrain）在加拿大的一些医院里面出现，发现者是来自麻萨诸塞州AcambisinCambridge的MichelWarny和他的同事们。(Figure:PFGEanalysisofCdifficilestudyisola