抗感染药物总论

抗感染药物临床应用总论中国医科大学第一临床学院感染科白玉兰抗感染药物的临床应用总论一、概述二、抗菌药物的作用机制三、细菌的耐药性四、抗菌药物的分类五、抗菌药物的不良反应六、抗菌药物的合理应用一、概述（一）抗菌药物的发展简史1877年Pasteur和Joubert1928年Fleming发现青霉素1939年Florey和Chain制备青霉素1941年青霉素治疗成功—抗生素化疗的新纪元1935年Domagk—第一个磺胺药进入临床试验，开始现代微生物的药物治疗时代(二)名词解释1、抗感染药物2、抗微生物药物3、抗生素4、抗菌药物5、化学治疗药物6、化学治疗7、抗菌谱8、抑菌药9、杀菌药10、最小抑菌浓度11、最小杀菌浓度12、抗菌药物后效应13、时间依赖性和剂量依赖性杀菌效应14、β-内酰胺酶15、β-内酰胺酶抑制剂1、抗感染药物（anti-infectiveagents)包括用以治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫）所致感染的各种药物。2、抗微生物药物（anti-microbialgents)是用于治疗病原微生物感染性疾病的药物，能抑制或杀灭病原微生物，包括抗菌药、抗真菌药和抗病毒药。3、抗生素（antibiotics)在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物。现已不用。4、抗菌药物（antibacterialagents)是指对细菌具有杀灭或抑制作用的各种抗生素和人工合成药物。5、化学治疗药物（chemotherapeuticagents)是应用于临床一切具有化学结构的药物的统称。包括抗微生物药、抗寄生虫药和肿瘤药。6、化学治疗（chemotherapy)对病原体（微生物、寄生虫、恶性肿瘤细胞）所致疾病的药物治疗统称为化学治疗。7、抗菌谱（antibacterialspectrum)抗菌药物的抗菌范围。8、抑菌药（bacteriostaticdrugs)抑制细菌生长繁殖的药物。(二)名词解释1、抗感染药物2、抗微生物药物3、抗生素4、抗菌药物5、化学治疗药物6、化学治疗7、抗菌谱8、抑菌药9、杀菌药10、最小抑菌浓度11、最小杀菌浓度12、抗菌药物后效应13、时间依赖性和剂量依赖性杀菌效应14、β-内酰胺酶15、β-内酰胺酶抑制剂9、杀菌药（bactericidaldrugs)不仅能抑制细菌生长繁殖，而且能杀灭细菌的药物。10、最小抑菌浓度MIC（minimuminhibitoryconcentration)在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度。用于定量测定体外抗菌活性。11、最小杀菌浓度MBC（minimumbactericidalconcentration)杀死99.9％的供试微生物所需的最低药物浓度。如果受试药物对供试微生物的MBC大于或等于32倍的MIC，可判定耐药。12、抗菌药物后效应PAE（postantibioticeffect)撤药后仍然持续存在的抗微生物效应。13、时间依赖性和剂量依赖性杀菌效应（anti-infectiveagents)时间依赖性杀菌效应：药物的杀菌作用与浓度关系不大，只要感染部位的药物浓度高于MIC即可发挥杀菌作用。----间隔给药代表药物:β-内酰胺类剂量依赖性杀菌效应：杀菌效应的增强与药物浓度升高有关。----单次给药代表药物:大环内脂类、喹喏酮类、氨基糖甙类14、β-内酰胺酶有细菌产生，并能破坏许多β-内酰胺类抗生素的酶。15、β-内酰胺酶抑制剂能抑制β-内酰胺酶的抗生素。(二)名词解释1、抗感染药物2、抗微生物药物3、抗生素4、抗菌药物5、化学治疗药物6、化学治疗7、抗菌谱8、抑菌药9、杀菌药10、最小抑菌浓度11、最小杀菌浓度12、抗菌药物后效应13、时间依赖性和剂量依赖性杀菌效应14、β-内酰胺酶15、β-内酰胺酶抑制剂（三）宿主、药物和病原体三者之间的相互关系二、抗菌药物的作用机制抗菌药物作用机制作用部位抗菌药物抑制细胞壁合成β内酰胺类：如青霉素、头孢菌素类，碳青霉碳青霉烯类、单环β内酰胺类、β内酰胺酶抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼干扰胞浆膜的功能多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、咪唑类：如酮康唑、氟康唑等抑制蛋白质合成四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基糖甙类、林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、替硝唑类抑制核酸合成喹诺酮类、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、抗病毒药影响叶酸代谢磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇三、细菌的耐药性（一）细菌对抗菌药物的耐药性种类1、天然或突变耐药性：即染色体介导的耐药性2、获得耐药性或质粒介导的耐药性：易于传播转化耐药菌溶解使释放DNA进入敏感菌转导通过噬菌体传导耐药基因接合菌间直接传递易位或转座（二）细菌对抗菌药物的耐药机制1、细菌产生灭活酶或钝化酶β—内酰胺酶2、抗菌药物作用靶位改变3、改变细菌细胞壁的通透性4、主动外排作用5、形成细菌生物被膜β—内酰胺酶的分类A类酶（Bush2类的大多数）青霉素酶（2a）、经典广谱酶（2b）ESBLs(2be)、2br耐酶抑制剂广谱酶(IRTs)碳青霉烯酶（2f）B类酶（Bush3类）金属酶C类酶（Bush１类）AmpC酶•D类酶（Bush2d）邻氯西林酶、青霉素酶什么是超广谱β—内酰胺酶？ExtendedSpectrumβLactamases（ESBLs）第三代头孢称为超广谱β—内酰胺类抗生素1983年在英、法、德发现能水解其的酶产ESBLs菌：肺类克雷伯SHV类大肠杆菌TEM类AmpC类此外，产气肠杆菌、粘质沙雷菌、弗劳地枸椽酸杆菌、阴沟杆菌等质粒介导TEM、SHV染色体介导AmpC关于ESBLs的临床要点克雷白菌属，大肠杆菌多见能水解青霉毒素及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、IV代头孢菌素（头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟）并氨曲南-----(2019，NCCLS)。2019年新观点：IV代头孢菌素对部分ESBLs有效，可依据药敏试验。上述抗菌素即使体外药敏试验敏感，在考虑ESBLs时亦不要使用。头霉菌素和碳青霉烯类不受其影响ESBLs多数可被克拉维酸抑制。什么是AmpC酶？属BushⅠ组，由AmpC基因编码的、主要由染色体介导的诱导酶存于肠杆菌属(阴沟肠杆菌等)，弗劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌、莫根菌属、铜绿假单孢菌属耐头霉素、一、二、三代头孢菌素、单环类和酶抑制剂其控制基因(AmpD基因)可突变为持续过量产酶株近年质粒介导的产AmpC酶株如何区分ESBL和AmpC酶从常规药敏报告中判定高产AmpC酶质粒介导AmpC酶ESBL三代头孢耐药耐药耐药/中敏/敏感头霉素耐药耐药敏感酶抑制剂复合制剂耐药耐药敏感马斯平敏感敏感耐药/中敏/敏感碳青霉烯类敏感敏感敏感四、抗菌药物的分类抗感染药物分类青霉素头孢烯类头孢菌素类头霉烯类ß-内酰胺类碳青霉烯类单环ß-内酰胺类ß-内酰胺抑制剂及复方制剂氨基糖苷类大环内酯类林可霉素类抗生素四环素类氯霉素类利福霉素类抗结核药物多肽类抗感染药物其他抗菌药喹诺酮类硝咪唑类合成抗细菌药磺胺类呋喃类抗真菌抗生素抗真菌药物合成抗真菌药抗病毒药抗原虫药抗菌药物ß-内酰胺类青霉素类头孢菌素类非典型ß-内酰胺类天然青霉素：青霉素钠盐甙钾盐耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林（邻氯西林）、双氯西林广谱氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林广谱羟苄青霉素：羟苄西林替卡西林广谱磺基青霉素：磺苄西林广谱酰脲类青霉素：呋苄西林阿洛西林哌拉西林美洛西林青霉素类1代头孢唑啉、头孢拉定等2代头孢呋辛3代头孢他啶、头孢哌酮头孢曲松4代头孢吡肟、头孢匹罗头孢菌素类碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁（泰能）美罗培南（美平）帕尼培南/倍他米隆（克倍宁）单环β-内酰胺类：氨曲南（君刻单）头霉素类：头孢西丁头孢烯类：氟氧头孢β-内酰胺酶抑制剂的复合剂1.羟氨苄西林/棒酸2.替卡西林/棒酸3.氨苄西林/舒巴坦4.头孢哌酮/舒巴坦5.哌拉西林/他唑巴坦非典型-内酰胺类五、抗菌药物的不良反应（一）毒性反应抗菌药物各种不良反应中最常见的一种，严重程度随剂量和疗程延长而增加。主要表现在肾、神经系统、肝、血液、胃肠道、给药局部等方面。肾毒性大多数经肾脏排泄，肾小管中药物浓度较血中更高。严重肾小管坏死。有的表现免疫反应性间质性肾炎。•氨基糖苷与肾皮质特殊亲和力，皮质中浓度是血中5-20倍；SM庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星•磺胺类：尿中形成结晶，引起梗阻伴肾病；•RFP：间质性肾炎；•万古霉素与庆大霉素合用肾毒性明显增加。神经精神系统青霉素脑病：是对脑皮质直接作用发生毒性反应。用药后20-72h，最快8h，迟则9天。细胞外浓度8-10u/ml，可诱发癫痫。头孢唑啉、头孢噻啶：在肾功能不全病人出现惊厥等。氧氟沙星、环丙沙星：老年人慎用，因为易通过血脑屏障，出现多动、自言自语、幻视、幻听等。甲硝唑：共济失调。SIM、INH、EMB：周围神经病变。万古霉素：有一定耳毒性。氨基糖苷类：前庭功能、听力损害。亚胺培南：每日4g，可出现惊厥。肝毒性对肝脏直接毒性刺激或过敏反应或影响酶的代谢无味红霉素肝毒性强PEA、INH、RFP肝毒性药物血液系统阿莫西林RFP白细胞氨苄西林喹诺酮类减少SM两性霉素B血小板妥布霉素氯霉素再生障碍性贫血胃肠道四环素类、大环内酯类引起恶心、呕吐、腹泻等。局部青霉素：肌注部位硬结形成。红霉素：血栓性静脉炎。其他1、对牙齿的影响：四环素类。2、灰婴综合征：早产儿、新生儿应用氯霉素。3、颅内压升高：婴幼儿应用四环素类。4、不纯制剂的发热反应：两性霉素B。5、心脏的损害：两性霉素B和万古霉素、青霉素。6、赫氏反应：治疗梅毒。7、戒酒硫样反应：见于头孢菌素，表现Bp上升，心率加快，颜面潮红。（二）变态反应1.过敏休克：青霉素最常见，主要为I型变态反应，也可有III型血清样反应。IV型接触性皮炎。2.药物热：用药后一般7-12天，短者1天，表现驰张或稽留热。表现：应用抗菌药物后感染控制，体温下降后再上升；原感染的的发热未控制，应用抗菌药物后体温较前更高；发热不能用原感染解释，又无继发感染，一般状况良好；皮疹、嗜酸细胞增多等，停药后体温下降或迅速消退。3.感光反应：表现为日光照射后灼伤感，暴露处红、肿、热、痛、水泡。常见：氟喹诺酮类、头孢菌素4.皮疹（三）二重感染又称菌群交替症。因长期应用广谱抗菌药物后敏感细菌受到抵制，而未被抑制者大量繁殖，尤其对免疫功能低下患者。因被抑制细菌及外来细菌导致二重感染也可称菌群交替。常见致病菌为G-杆菌、真菌、葡萄球菌属。抗生素相关肠炎六、抗菌药物的合理应用合理应用抗菌药物系指在明确指征下选用适宜的抗菌药物，并采用适当的剂量和疗程，以达到杀灭细菌和（或）控制感染的目的；同时采用各种相应措施以增强患者的免疫力和防止各种不良反应的发生。近半个世纪以来，感染菌谱变化很大，尤其条件致病菌不断增多，合理应用抗感染药物十分重要。传染病与医院感染的区别传染病医院感染病原体典型致病菌与病毒、寄生虫条件致病菌为主，病毒、寄生虫传染源外源性内源性+外源性传播方式常见途径（空气、水、食物）常为特殊方式（如侵入性操作）感染对象健康人群病人，尤其免疫功能低下人群爆发频率多而明显少而不明显传染性高低隔离意义病源性隔离（保护易感人群）保护性隔离（保护病人本身）临床表现单纯和典型复杂和不典型诊断临床、流行病学分析可确诊多依靠实验室诊断治疗较易较难预防免疫接种、改善卫生条件隔离、消毒灭菌、合理使用抗菌药物发展趋势日益减少日益成为严峻问题多医院感染的病原特征90%为机会致病菌。多重耐药、随年代变化。1993-2019年：我国医院感染的26114株病原菌中•以G-菌为最多（55.53%）；•其次为G+菌（26.74%）；•第三位是真菌；•厌氧菌（1.24%）和病毒（0.75%）较少。•机会致病菌占94.24%，前三位的病原菌为大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌。医院感染病原菌变化趋势与抗生素的应用有关。抗生素应用以前，医院病原菌以化脓性链球菌和肺炎链球菌为多。医院感染病原菌变化趋势年代抗生素应用病原