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人类对健康的需求没有尽头我国古代有一位名医叫扁鹊，因医术高明，有“起死回生”之术而家喻户晓。一次，他治好皇帝的病，皇帝问他：“谁是当今杏林第一人?”扁鹊回答：“是我的兄长，名叫扁鸦。”皇帝又问：“扁鸦的医术比你高明在何处?”扁鹊说：“我能治愈皇上已患的病症，但我兄长扁鸦能让未患病的人不生病。当年父亲临终前，传给我们兄弟两本医学秘籍，一本叫《医道》，是讲治病的，传给了我；另一本叫《防道》，是讲防病的，传给了我兄长扁鸦。”随后唐代名医孙思邈又发展为“上工治未病，中工治欲病，下工治已病”。“凡事预则立”对于流感及其并发症（气管与支气管炎、肺炎、咽炎等）更因重视预防为主，早预防就是最好的治疗。可威简介1流感及流感病毒概述2可威-磷酸奥司他韦4临床用药指引5流感的治疗-抗病毒药物31可威简介可威，其通用名为奥司它韦磷酸(Oseltamivirphosphate)，是由吉里德科学公司和罗氏制药联合研发的一种神经氨酸酶特异性抑制剂，通过作用于流感病毒神经氨酸酶，抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到预防和治疗流行性感冒的作用⋯。可威于1999年被美国FDA批准上市，在中国已于2004年7月上市。可威是一种非常有效的流感治疗用药，并且可以大大减少并发症(主要是气管与支气管炎、肺炎、咽炎等)的发生和抗生素的使用，因而是目前治疗流感的最常用药物之一，也是公认的抗禽流感、甲型H1Nl流感最有效的药物之一。2流感及流感病毒概述暴发流行罪魁祸首H1N1（1918年）、H2N2（1957年，美国死亡6.98万人）、H3N2（1968年，美国死亡3.38万人）、H1N1（1977年）1918年西班牙流感是人类历史上的浩劫（2000万人死亡），美军死亡80%由流感所致4次大流行中有3次源自中国（贵州、香港、东北）20世纪对人类危害最大的疾病----流感1.1流感概述流感发病率高平均年发病率范围6%-30%30%儿童0-15岁13%成年人16-64岁13%老年人+其他危险人群3/13/2020甲型（A型）乙型（B型）丙型（C型）人、猪、马、禽类均可感染容易发生显著抗原变异；易造成暴发流行或大流行似仅感染人类较少发生重大变异；引起中等流行或小流行感染人和猪一般不发生变异；主要以散发形式，一般不引起流行人类流感病毒、猪流感病毒、马流感病毒以及禽流感病毒等类群；根据流感病毒感染的对象分类：2.2流感病毒的分类禽流感人类流感都可以一部分3流感的治疗-抗病毒药物抗病毒药2.1流行性感冒的治疗理想药物OTC•不是以病毒作为治疗的靶点•仅能缓解症状•可能会延误恰当的治疗OTC药•建议对所有高危人群采取该项预防性措施•大大减少了流感相关性并发症及死亡的发生，但该方法具有局限性•尽管接种了疫苗，但仍有可能感染流感流感疫苗•对病毒无效•治疗继发性细菌感染（并发症）抗生素VACATB推荐药物治疗推荐药物预防①确认和高度疑似病例，尽可能在发病48h内用药高危人群(未接种疫苗承认、与确诊流感患者密切接触的〉1岁儿童）②自觉症状重，要求减轻症状或缩短病程时。已接种疫苗，但在保护性免疫形成前的窗口期（成人2周、儿童6周）③有并发症高危风险的门诊患者，症状持续无改善在感染流感病毒后，可能出现严重并发症，但又有疫苗接种禁忌证、未接种疫苗或估计接种疫苗效率低的成人或〉1岁儿童保健单位或老人院等机构如爆发流感，所有机构内人群治疗药物预防药物①目前有金刚烷胺、奥司他韦、扎那米韦，治疗乙型流感应使用奥司他韦或扎那米韦①目前有金刚烷胺、奥司他韦、扎那米韦，②一定要参考当地最新的流感病毒药敏结果②一定要参考当地最新的流感病毒药敏结果③如无法及时获得药敏信息，应选择奥司他韦或扎那米韦联合金刚乙胺③如无法及时获得药敏信息，应选择奥司他韦或扎那米韦联合金刚乙胺美国IDSA季节性流行性感冒临床指南（2009）美国IDSA指南推荐使用奥司他韦推荐使用考虑使用①凡实验室病原学确认或高度怀疑流感、且有发生并发症高危因素的成人和儿童患者，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态以及流感病情严重程度，都应当在发病48h内给予治疗。①临床怀疑流感存在并发症高危因素、发病〉48h病情没有改善和48h后标本检测阳性的成人和儿童流感门诊患者②实验室确认或高度怀疑流感以及需要住院的成人和儿童患者，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态，如果发病48h后标本流感病毒检测阳性，亦推荐应用抗病毒药物治疗。②临床高度怀疑或实验室确认流感、没有并发症危险因素、发病48h就诊，但希望缩短病程并进而减低可能出现并发症的危险性，或者与流感高危并发症患者有密切接触史的门诊患者，可以考虑使用抗病毒药物治疗。其中症状显著且持续〉48h的患者也可以从抗病毒治疗获益，但其安全性和疗效尚无前瞻性研究评价注：儿童剂量与成人不同，疗程相同。在紧急情况下，对于＞3个月的婴儿可使用奥司他韦。即使时间超过48小时，也应进行抗病毒治疗。治疗药物①神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦（oseltamivir）、扎那米韦（zanamivir）、帕那米韦（peramivir）对甲、乙型流感均具活性，治疗能有效缓解流感患者的症状，缩短病程和住院时间，减少并发症，节省医疗费用，并有可能降低某些人群的病死率，特别是在发病48h内早期使用②M2离子通道阻滞剂：仅对甲型流感病毒有抑制作用中国流行性感冒诊断与治疗指南（2011版）国际呼吸杂志，2011，31卫生部医政司卫生部流行性感冒诊断与治疗指南编撰专家组编撰专家组组长：钟南山14国家批准上市的抗病毒药物：血凝素（HA）神经氨酸酶（NA）•高度活跃，目前没有针对血凝素的抗流感药物抗体的靶标15M2离子通道阻滞剂：阻断流感病毒M2蛋白的离子通道，抑制病毒复制但仅对甲型流感病毒有抑制作用。金刚烷胺（Amantadine）和金刚乙胺（Rimantadine）活性效谱范围有限对于乙型流感无效耐药性产生迅速（发生率70%）副作用较大（胃肠道、中枢神经系统）M2是一种存在于甲型流感病毒中的蛋白质（乙型流感病毒中不存在）1966年金刚烷胺首先在美国上市，随后在中国上市1993年金刚乙胺首先在美国上市，随后在中国上市1999年05月扎那米韦首先在澳大利亚上市，随后陆续在美国和中国上市1999年10月奥司他韦首先在瑞士上市，随后陆续在加拿大、欧洲、美国和中国上市2010年01月帕拉米韦首先在韩国上市，随后陆续在日本和中国上市抗流感病毒药物发展2.2现有抗流感病毒药物及其在国内外获批的适应症药物类别代表药物适应证M2离子通道阻滞剂金刚烷胺FDA预防和治疗甲型流感。CFDA用于防治甲型流感病毒所引起的呼吸道感染。金刚乙胺FDA预防：用于1~16岁儿童及成人甲型流感患者的预防治疗：用于成人甲型流感患者的治疗CFDA预防和治疗甲型（包括H1N1、H2N2、H3N2）流感病毒感染。药物类别代表药物适应证神经氨酸酶抑制剂扎那米韦FDA和CFDA治疗：用于流感症状不超过两天的成人及7岁以上儿童患者。预防：用于成人及5岁以上儿童。奥司他韦FDA治疗：用于2周及以上患者流感症状不超过两天的治疗。预防：用于1岁及以上甲型和乙型流感患者。EMEA：治疗：流感病毒已经在社区传播时，用于有流感症状的患者；预防：可用于与流感病人接触过的患者；还可用于特殊情况下的预防治疗。流感大流行期间，还可以用来治疗或预防流感在1岁以下的婴儿。CFDA：治疗：用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗。预防：用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。帕拉米韦日本和CFDA：用于治疗甲型或乙型流感病毒感染。现有抗流感病毒药物及其在国内外获批的适应症4可威-磷酸奥司他韦各级卫生行政部门和各级各类医疗机构要转变将神经氨酸酶抑制剂单纯理解为国家应急储备药品的错误观念，应明确神经氨酸酶抑制剂更是治疗各类流感的常规药品，是常规抗流感药物，不属国家管制或限制使用药品，应回归抗流感药品的正常属性。文件明确指出：文件抄送：国家卫计委医政司213.1可威-磷酸奥司他韦介绍可威-磷酸奥司他韦•流感病毒神经氨酸酶抑制剂•用于甲、乙型流感病毒的预防和治疗。•高效、安全、低耐药性规格15mg*10袋/盒规格75mg*10粒/盒•适应症•用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感。•用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。流感病毒的复制循环血凝素HA与细胞表面唾液酸相接脱壳在细胞核复制、合成出芽NA作用下释放、扩散3.2作用机制及特点a粘附b脱壳c复制d出芽e释放奥司他韦肝脏、肠道酯酶催化奥司他韦羧酸盐强效的高选择性的流感病毒神经氨酸酶（NA）抑制剂直接作用于NA表面，使NA去活性，不能继续剪切含唾液酸的受体使病毒不能从被感染的宿主细胞表面释放出去阻止病毒的继续复制，不再感染其它宿主细胞磷酸奥司他韦是乙酯型前药其活性代谢产物奥司他韦羧酸盐作用机理3.3作用特点:高效1.生物活性强2.生物利用度高吸收分布代谢清除是活性代谢产物羧酸奥司他韦的前药口服给药后在胃肠道被快速吸收30min内75%转化为羧酸奥司他韦到达全身血液循环活性代谢产物的血浆浓度与给药剂量成正比，且不受进食的影响活性代谢产物的平均分布容积（Vss）较大活性代谢产物可到达所有受到流感病毒感染的部位活性代谢产物几乎不与血浆蛋白结合（结合率约3%）活性药物的半衰期长(6-10小时)，服药方便，每天两次在肠壁和肝脏中酯酶的作用下，磷酸奥司他韦几乎完全转化为其活性代谢产物不经过细胞色素P450酶代谢途径，未发生药物间相互作用其活性代谢产物主要经肾脏排泄25流感自然过程和奥司他韦治疗过程的示意图•使用磷酸奥司他韦，治疗流感病毒引起的感冒，能有效缩短发热时间、缩短病程、减少并发症、减少抗生素的使用；•在患者出现临床症状36小时或48小时内尽早开始磷酸奥司他韦治疗26安全即使浓度高达1钠摩尔浓度（即1毫摩尔/升）对培养中的细胞也不会产生毒性作用。神经氨酸酶（NA）高度特异性不良事件治疗流感预防流感安慰剂N＝716奥司他韦75毫克，每日两次N＝724安慰剂N＝1434奥司他韦75毫克，每日两次N＝1480恶心（不伴呕吐）48（6.7%）97（13.4%）56（3.9%）104（7.0%）呕吐21（2.9%）68（9.4%）15（1.0%）31（2.1%）腹泻70（9.8%）48（6.6%）38（2.6%）48（3.2%）支气管炎15（2.1%）17（2.3%）17（1.2%）11（0.7%）腹痛16（2.2%）16（2.2%）23（1.6%）30（2.0%）头晕25（3.5%）15（2.1%）21（1.5%）24（1.6%）头痛14（2.0%）13（1.8%）251（17.5%）298（20.1%）咳嗽12（1.7%）9（1.2%）86（6.0%）83（5.6%）失眠6（0.8%）8（1.1%）14（1.0%）18（1.2%）眩晕3（0.4%）7（1.0%）3（0.2%）4（0.3%）乏力7（1.0%）7（1.0%）107（7.5%）117（7.9%）奥司他韦75毫克、每日2次治疗自然获得性流感时发生率≥1%不良事件总结FDA：截至2011年16岁以下儿童使用5941250张处方，结论是安全的。200720082009201020110—16岁69631011076793245291443371107559917岁以上884598233894641869606505371594029年龄不确定13459204678896处方总量1581042344685743245510945852670524全球磷酸奥司他韦使用安全性情况Source：IMS,VectorOneRNational（VONA）Extracted3-29-12.FileVONA2012-328oseltamivirageannually2007-20113-29-13.xlsCourtesy1.Monitoringandcharacterizationofoseltamivir-resistantpandemic(H1N1)200