丁丙诺啡透皮贴剂

丁丙诺啡透皮贴剂的药理作用CN-NOR-0551-V1-1114丁丙诺啡的药理机制丁丙诺啡透皮贴剂的药理特点丁丙诺啡透皮贴剂的使用提纲丁丙诺啡对阿片受体系统的作用丁丙诺啡是受体部分激动剂，同时拮抗受体和激动受体1效应受体（%）受体（%）受体（%）阿片受体样受体ORL1（%）DAMGO100DPDPE100U50,488H100Nociceptin/OFQ100去甲基丁丙诺啡81496360213014丁丙诺啡388最大1M也无刺激作用1046010DAMGO，DPDPE，U50,488H和N/OFQ分别是不同阿片受体的完全激动剂。1.LutfyK,CowanA.Buprenorphine:auniquedrugwithcomplexpharmacology.CurrNeuropharmacol.2004;2(4):395-402.2.HuangP,etal.Comparisonofpharmacologicalactivitiesofbuprenorphineandnorbuprenorphine:norbuprenorphineisapotentopioidagonist.JPharmacolExpTher.2001;297(2):688-95.丁丙诺啡的内在活性较小丁丙诺啡是阿片受体部分激动剂，内在活性（intrinsicactivity）比吗啡和芬太尼低。阿片受体激动剂和拮抗剂药的内在活性比较（GTPγS最大刺激结合试验）SH-SY5Y（人）CHO（人）CHO（小鼠）C6（大鼠）丘脑（大鼠）丁丙诺啡6666435110DAMGO100100100100100芬太尼90100979058吗啡74931068356纳诺酮0000NDSH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞，CHO=中国仓鼠卵巢细胞，C6=C6胶质瘤细胞，DAMGO是阿片受体完全激动剂，ND=不确定RobertB.Raffa,ZheDing.Examinationofthepreclinicalantinociceptiveefficacyofbuprenorphineanditsdesignationasfull-orpartial-agonist.AcutePain.2007;9:145-152.丁丙诺啡的镇痛作用按镇痛作用的等效比，丁丙诺啡相比吗啡是75100:11丁丙诺啡镇痛比吗啡和芬太尼更持久2,3丁丙诺啡预镇痛效果明显优于吗啡4多种给药途径（含透皮贴和皮下给药）51.SittlR.Transdermalbuprenorphineincancerpainandpalliativecare.PalliatMed.2006;20Suppl1:s25-30.2.EdgeWG,etal.Analgesiceffectsofsublingualbuprenorphine.Anaesthesia1979;34:463–467.3.KayB.Adouble-blindcomparisonbetweenfentanylandbuprenorphrineinanalgesic-supplementedanaesthesia.BrJAnaesth.1980;52(4):453-7.4.KayB.Adouble-blindcomparisonofmorphineandbuprenorphineinthepreventionofpainafteroperation.BrJAnaesth.1978;50(6):605-9.5.VadiveluN,HinesRL.Buprenorphine:auniqueopioidwithbroadclinicalapplications.JOpioidManag.2007;3(1):49-58.丁丙诺啡的镇痛作用与刺激强度相关不同温度下丁丙诺啡的镇痛作用呈现“钟形”剂量-效应曲线。低强度痛觉刺激下，丁丙诺啡显示完全的镇痛作用。痛觉强度更高时，丁丙诺啡疗效较低。老鼠热痛觉模型中不同温度下丁丙诺啡镇痛作用的剂量-效应曲线RobertB.Raffa,ZheDing.Examinationofthepreclinicalantinociceptiveefficacyofbuprenorphineanditsdesignationasfull-orpartial-agonist.AcutePain.2007;9:145-152.丁丙诺啡独特的镇痛效应：激动受体同时活化ORL-1受体丁丙诺啡的是部分激动剂，通过受体活化激酶信号。与吗啡不同，丁丙诺啡通过ORL-1受体活化MAP激酶丁丙诺啡对缺乏ORL-1受体小鼠的镇痛作用更强。研究证实，丁丙诺啡的镇痛作用是经受体介导，同时也活化ORL-1受体。丁丙诺啡对ORL-1受体敲除小鼠的镇痛作用LutfyK,etal.Buprenorphine-inducedantinociceptionismediatedbymu-opioidreceptorsandcompromisedbyconcomitantactivationofopioidreceptor-likereceptors.JNeurosci.2003;23(32):10331-7.丁丙诺啡镇痛的独特性：同时缓解痛觉过敏随机双盲、安慰剂对照、交叉研究证实，丁丙诺啡可显著镇痛并缓解痛觉过敏1。丁丙诺啡的阿片作用主要位于脊髓——而不是脑——不同于吗啡和芬太尼2。丁丙诺啡不太可能引起痛觉过敏状态和止痛药耐受，主要机制可能是拮抗受体2。1.KoppertW,etal.Differentprofilesofbuprenorphine-inducedanalgesiaandantihyperalgesiainahumanpainmodel.Pain.2005;118(1-2):15-22.2.PergolizziJ,,etal.Currentknowledgeofbuprenorphineanditsuniquepharmacologicalprofile.PainPract.2010;10(5):428-50.丁丙诺啡的止痛作用（左图）和抗痛觉过敏作用（右图）丁丙诺啡镇痛可在脊髓发挥镇痛作用丁丙诺啡脊髓给药可提高止痛作用，芬太尼和吗啡则无。1.DingZ,RaffaRB.Identificationofanadditionalsupraspinalcomponenttotheanalgesicmechanismofactionofbuprenorphine.BrJPharmacol.2009;157:831–8432.PergolizziJ,,etal.Currentknowledgeofbuprenorphineanditsuniquepharmacologicalprofile.PainPract.2010;10(5):428-50.髓内注射阿片类药的镇痛作用变化在闪尾痛觉刺激下丁丙诺啡(30mg/kg)(B)，吗啡(3mg/kg)和芬太尼(0.003mg/kg)(F)的镇痛效应（%MPE）丁丙诺啡临床效应与剂量的关系在疼痛处理过程中，丁丙诺啡是阿片受体完全激动剂。在呼吸抑制相关机制中，丁丙诺啡是阿片受体部分激动剂。DahanA,etal.Buprenorphineinducesceilinginrespiratorydepressionbutnotinanalgesia.BrJAnaesth.2006;96(5):627-32.1.5表示当前值较之基线增加了50%。0.0mg/70kg=安慰剂效应（0.9%NaCl）丁丙诺啡剂量（mg/70kg)较之基线的镇痛峰值丁丙诺啡镇痛的剂量-效应关系数据来自DahanA,etal.2005研究数据来自A.Dahan,etal.2006研究20名志愿者平均分为2组，分别接受了0.2mg/70kg和0.4mg/70kg单剂丁丙诺啡静脉给药，测定镇痛效果和呼吸抑制作用。丁丙诺啡剂量（mg/70kg)呼吸抑制的峰值（L/min）丁丙诺啡产生呼吸抑制的剂量-效应实线为sigmoidE-max模型结果，虚线为指数下降模型结果。两个分析模型均提示丁丙诺啡0.3mg和0.6mg剂量下的呼吸抑制作用数值在剂量效应关系的平台部分。丁丙诺啡的呼吸抑制作用比芬太尼少镇痛作用呼吸抑制作用呼吸抑制作用镇痛作用YassenA,etal.Pharmacokinetic-pharmacodynamicmodelingoftheeffectivenessandsafetyofbuprenorphineandfentanylinrats.PharmRes.2008;25:183–193.回归分析镇痛作用OR呼吸抑制作用OR安全指数（镇痛OR/呼吸抑制OR）丁丙诺啡28.52.1013.54芬太尼3.032.541.20丁丙诺啡与芬太尼的有效性和安全性（预估丁丙诺啡和芬太尼不同暴露相的治疗应用功能）治疗应用功能定义为止痛可能性/呼吸抑制可能性治疗应用功能丁丙诺啡长期使用很少出现药物耐受/依赖阿片受体对激动剂治疗的适应性变化包括脱敏(desensitization)、下调(down-regulation)和内吞(internalization)，可能造成阿片类药作为止痛用药时出现耐受和依赖现象。体外实验表明，芬太尼和吗啡会导致阿片受体数量35％和9％，而丁丙诺啡则会使阿片受体数量增加。ZakiPA,etal.2000.Ligand-inducedchangesinsurfacemu-opioidreceptornumber:relationshiptoGproteinactivation?JPharmacolExpTher,292:1127–34.对照组PTX预处理组293-SF-MOR细胞经100ng/ml百日咳毒素（PTX）过夜预处理。百日咳毒素不会使阿片受体数量减少，该试验中用于标记阿片受体数量。*与对照组比较P0.05，**与埃托啡组比较P0.051M10M10M10M10M埃托啡芬太尼吗啡丁丙诺啡纳洛酮与对照组比较表面受体染色数量%用药后1小时的细胞表面阿片受体数量变化与对照组比较表面受体染色数量%1M10M10M埃托啡丁丙诺啡纳洛酮用药后18小时的细胞表面阿片受体数量变化丁丙诺啡的成瘾性较低可最大化结合受体1:可结合88%-95%阿片受体。丁丙诺啡是受体部分激动剂，不太可能产生与受体完全激动剂相同程度的躯体依赖2。可能原因：丁丙诺啡活化ORL-1受体后抑制了对受体激动作用3。丁丙诺啡对无躯体依赖的阿片受试者的短期效应关系1.GreenwaldMK,etal.Effectsofbuprenorphinemaintenancedoseonmu-opioidreceptoravailability,plasmaconcentrations,andantagonistblockadeinheroin-dependentvolunteers.Neuropsychopharmacology.2003;28(11):2000-9.2.WalshSL,EissenbergT.Theclinicalpharmacologyofbuprenorphine:extrapolatingfromthelaboratorytotheclinic.DrugAlcoholDepend.2003;70(2Suppl):S13-27.3.LutfyK,CowanA.Buprenorphine:auniquedrugwithcomplexpharmacology.CurrNeuropharmacol.2004;2(4):395-402.丁丙诺啡的戒断反应较少198.1103.6129.6136.0106.0164.0129.061.334.536.718.818.224.415.826.321.311.06.00.050.0100.0150.0200.0吗啡硫酸盐环唑辛纳