新版GMP的理念与实践

重庆市食品药品监督管理局李克健2011年3月21日新版GMP的理念与实践22新版GMP理念与实践中国GMP的历史1中国现行GMP介绍2中国GMP与国外GMP的差距3中国GMP修订的思路和进展4新版GMP新理念5新版GMP与98版的比较6新版GMP实施的对策7实施新版GMP的意义和规定83319981992198819841982中国医药工业公司制定了我国第一部行业性GMP国家医药管理局制定了我国第一部由政府部门颁布的GMP卫生部颁布了我国第一部法定的GMP卫生部修订了GMP国家药品监督管理局再次修订了GMP1.中国GMP的历史442、中国现行GMP介绍98版GMP框架GMP通则GMP通则附录总则附录总则非无菌药品非无菌药品无菌药品无菌药品原料药原料药生物制品生物制品中药制剂中药制剂中药饮片中药饮片放射性药品放射性药品医用气体医用气体553、中国GMP与国外GMP的差距中外GMP篇幅比较通则中文字数无菌药品小计WHOGMP2.6万1.3万3.9万EUGMP1.77万1.3万~3.1万FDACGMP1.99万7万~9万中国GMP0.74万0.15万~1万上述表中数据足以说明，我国GMP在管理各个方面的要求阐述不够详细，软件不足，显而易见663、中国GMP与国外GMP的差距与药品注册和上市后监管联系不紧密过于原则缺乏系统性要求对于如何确保药品生产持续稳定考虑不足对于国际GMP的理解不够无菌药品生产厂房的洁净度要求偏低98版GMP不足之处773、中国GMP与国外GMP的差距无菌药品生产厂房的洁净度要求偏低我国与WHO或欧美存在级别上的差异国际上要求动态标准，而我国实施静态标准欧美新标准要求对层流操作台的微粒进行连续监控；灌装间采用全层流或隔离操作箱我国用B级作为单向流/层流的标准98GMP还不如WHO92标准884、中国GMP修订的思路和进展美国FDA在华设立办事处提示我们，药品监管的国际化已然成为我国药品监管的现实需要与现实存在，满足于自我认可的封闭式监管已落后于时代要求近些年来药害事件接连的发生和药品生产安全隐患都暴露出了我国现行药品GMP已不能有效保证药品生产的质量GMP修订的必要性我国药品生产安全现状1994、中国GMP修订的思路和进展2随着全球经济一体化的推进，药品监管法规和技术标准也必然会日趋全球统一，药品GMP也不例外4提升GMP标准有助于提升我国制药行业的生产和质量管理水平，是改变我国制药行业落后面貌的一个切入点，有助于推动我国医药行业更快发展和长远发展3加入国际药品监管组织也需要我们提升GMP标准GMP修订的必要性10104、中国GMP修订的思路和进展(1)把建立最严格的质量安全标准和法规制度，作为深化食品药品安全整治的基础性、战略性工程(2)力求贯彻科学监管理念(3)注意把握•在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验•在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依•在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控•在系统性上体现内容相辅，完整严密•在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益GMP修订的指导思想11114、中国GMP修订的思路和进展尽量达到国际标准满足我国药品生产质量管理的现实需要适应国家药品发展战略提升药品生产企业的国际竞争力确保公众用药安全结构严谨责权分明概念定义清晰语言平实易懂注重科学性强调指导性GMP修订的原则12124、中国GMP修订的思路和进展借鉴国际监管经验大量引用和借鉴了国际上的先进监管经验，因为它们是许多国家和地区药品监管经验教训的结晶，也是人类的共同财富，我们应当汲取和分享汲取药害事件的教训制定出针对我国国情的条款要求注重科学性明确药品生产企业可以采用经过验证的替代方法，达到不低于本规范规定的质量保证水平既达到鼓励技术进步，又明确了方法多样性的认可条件，力求避免教条机械，体现了科学发展观的理念GMP修订采取的具体措施13134、中国GMP修订的思路和进展注重法规的协调匹配如GMP与《药品注册管理办法》、《药品召回管理办法》、药典、血浆检疫期管理规定等的协调匹配吸纳国际标准原则是确保药品生产安全国际先进GMP标准中，凡不采纳将危及药品生产安全的，就予以采纳，否则，就依国情决定是否采纳或采纳时加以变通GMP修订采取的具体措施4、中国GMP修订的思路和进展2005年国内外GMP标准对比调研回顾了我国实施GMP的情况详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点对我国GMP修订的指导思想、参照体系、GMP的框架和具体内容提出了建议2009年5月调研：▪吉林、陕西、四川、江苏。无菌制剂、生物制品、中药制剂2009年7月部分省市的讨论2009年9月颁布征求意见稿2009年11月讨论修订GMP修订的准备15154、中国GMP修订的思路和进展日本欧盟美国FDAWHO参照体系的选择自从ICH建立后，出台了许多政策，但仍与我们的格式及内容不一致法规体系与我国不同仿效欧盟与我国类似16164、中国GMP修订的思路和进展GMP基本要求无菌药品生物制品血液制品原料药中药制剂中药饮片放射性药品医用气体计算机系统原辅料和包装材料的取样确认与验证参数放行药用辅料新版GMP框架17174、中国GMP修订的思路和进展GMP基本要求五个附录无菌药品生物制品中药制剂原料药血液制品（新增）修订重点GMP基本要求、无菌药品附录三个附录不修订中药饮片放射性药品医用气体主要修订内容1818123454、中国GMP修订的思路和进展强化了管理方面的要求：人员、质量管理体系强调了执行GMP的基础是诚实守信强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系围绕质量风险管理增设了一系列新制度强化了文件管理操作规程，生产记录等新版GMP主要特点19196789104、中国GMP修订的思路和进展继承了98版GMP，吸纳了当前监管经验提高了部分硬件要求，无菌制剂洁净度，设备设施吸纳了国际GMP先进标准，同时兼顾国情引入或明确了一些概念增加了术语一章，去掉了附则一章新版GMP主要特点20204、中国GMP修订的思路和进展既体现了我国药品生产特色与监管特色，也达到了目前国际水准•在高度上与国际通行的GMP水准相当大致相当于WHO和欧盟GMP标准•在广度上满足了当前我国监管需要•能够反映我国对化学药品、生物制品、血液制品、中药制剂、原料药等药品的生产质量管理水平新版GMP的技术水准评估21214、中国GMP修订的思路和进展12345新版GMP的影响评估能够满足药品生产安全的现实需要能够满足药品出口国际认可的需要有利于加入PIC/S等国际组织无菌药品生产涉及硬件改造非无菌药品生产基本不涉及硬件改造224、中国GMP修订的思路和进展厂房设备改造升级60-70%生产非最终灭菌产品的厂房需要改造提升国际竞争力大幅降低无菌药品安全风险生产质量管理要求严密细致对无菌药品生产的影响市场硬件质量风险软件23234、中国GMP修订的思路和进展新版GMP修订进展情况2006.92009.9.232009.12.72010.10.19正式启动正式颁布征求意见征求意见24245、新版GMP新理念实施GMP的目的适用性质量标准质量管理体系质量风险管理持续稳定持续改进实施GMP应基于科学和风险25255、新版GMP新理念实施GMP的目的确保持续稳定地生产出合格的药品•适用于预定用途•符合注册批准要求和质量标准最大限度减少药品生产过程中的风险•污染•交叉污染•混淆和差错5、新版GMP新理念符合预定用途符合质量标准符合性质量标准适用性质量标准适用性质量标准26265、新版GMP新理念质量标准与产品完整特性的关系选择质量标准是为了确认原料药与制剂质量，而不是确定其完整特性质量标准应当关注对确保原料药与制剂安全性和有效性有用的已知特性产品完整特性质量标准28285、新版GMP新理念质量管理体系质量责任明确具体•企业负责人•生产管理负责人•质量管理负责人质量受权人质量管理的要求全面细致与注册要求、药典、上市后监管要求的联系紧密将安全性、有效性和质量可控的监管要求贯彻始终29295、新版GMP新理念质量风险管理定义在整个产品生命周期内，对药品质量风险评估、控制、沟通和审核的系统过程质量风险管理的原则应根据科学知识对质量风险进行评估，评估应与最终保护患者的目标相关联质量风险管理过程的深入程度、形式和文件，应与风险的级别相适应30305、新版GMP新理念质量风险管理质量风险管理适用的范围•可应用于药品质量的不同领域–原料药–制剂–生物制品–生物技术产品•涉及整个生命周期–研发–生产–销售–现场检查和资料提交/审核过程（包括药品、生物制品和生物技术产品的原料、溶剂、辅料、包装和标签的使用）3131可能性严重性5、新版GMP新理念风险要素3232风险及可检测性的相关性风险=可能性X严重性R=PXS低可检测性高风险高可检测性低风险5、新版GMP新理念33335、新版GMP新理念持续稳定目的是确保产品质量持续稳定涉及的方面•物料及其生产商•产品处方和工艺•生产设备•操作规程•检验方法确定是否持续稳定的手段•持续保持验证状态•持续稳定性考察•产品质量回顾分析•趋势分析对变更、偏差、超标结果的处理34345、新版GMP新理念确保产品质量与一致性的控制总策略产品质量与一致性质量标准研发过程中确定产品完整特性实施GMP（适合的厂房、经验证的生产工艺和检验方法、原料检验、中控检测、稳定性考察等）参考ICHQ6A35355、新版GMP新理念偏差处理偏差的定义•不符合指定的要求•指定的要求包括–标准操作规程–工艺规程–检验操作规程–确认和验证方案–稳定性考察计划等36365、新版GMP新理念偏差处理常见方法•根据质量风险分类管理–轻微偏差–重大偏差•进行必要的调查•找到根本原因•采取整改措施•采取预防措施37375、新版GMP新理念偏差处理识别偏差确定解决方案调查跟踪/趋势文档记录管理层回顾确认方案的有效性及时执行偏差处理的流程38385、新版GMP新理念超标结果处理调查•仪器•试液、对照品和标准品•检验方法•操作环境•人员的操作•取样39395、新版GMP新理念持续改进自检产品质量回顾分析纠正措施和预防措施•企业应建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施•调查的深度和形式应与风险的级别相适应•纠正措施和预防措施系统应能增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺40405、新版GMP新理念实施GMP应基于科学和风险任何GMP法规都不可能把药品生产方方面面的细节要求都规定清楚•对于法规没有明确规定的，企业可基于科学和风险来判断可采纳的恰当方式或方法因产品、工艺、厂房、设备、人员的不同，企业在每件事上的具体做法都会有所不同•企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求415、新版GMP新理念认清形势准确定位转变观念培养人才软件硬件两手都硬抓紧时间提前准备企业应对新版GMP实施的策略6、新版GMP与98版的比较2010版98版对比结果第一章总则第一章总则第十四章附则原规范中有关附则中关于GMP基本原则与通则的内容调整到总则中第二章质量管理-新增章节第三章机构与人员第二章机构与人员第六章卫生第十章质量管理将原规范有关第六章人员卫生管理、第十章质量管理有关质量组织机构独立性要求等条款调整《原则》、《人员卫生》章节中第四章厂房与设施第三章厂房与设施第六章卫生将原规范第六章有关设施卫生设计相关的条款调整到《生产区》章节中第五章设备第四章设备第六章卫生第九章生产管理将原规范第六章有关设备清洁、第九章有关制药用水的条款调整到《使用、清洁和状态维护》、《制药用水》章节中第六章物料与产品第五章物料第一十章产品销售与收回原规范中有关产品退回处理的相关条款调整到《其它》章节中第七章确认与验证第七章验证第八章文件管理第八章文件第九章生产管理第九章生产管理第十章质量控制与质量保证第十章