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2型糖尿病的诊断与治疗汝州市济仁糖尿病医院副主任医师刘海立参考《中国2型糖尿病防治指南(2010年版)》问题糖尿病的概念2型糖尿病的流行病学胰岛素的生理2型糖尿病的发病机理2型糖尿病的诊断2型糖尿病的治疗2型糖尿病强化治疗的意义低血糖的预防与治疗糖尿病的概念糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以慢性高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状，长期血糖控制不良会引发心脏、脑、肾、眼、足、消化道及生殖系统各种并发症，且无法治愈。糖尿病属中医消渴病范畴。中医将糖尿病的“三多”谓“三消”，即多饮为“上消”，多食为“中消”，多尿为“下消”。高血糖治疗愿景和现实间的巨大差距病因的复杂性疾病的进展性手段的局限性行为的局限性问题糖尿病的概念2型糖尿病的流行病学胰岛素的生理2型糖尿病的发病机理2型糖尿病的诊断2型糖尿病的治疗2型糖尿病强化治疗的意义低血糖的预防与治疗2型糖尿病的流行病学2007-08年,在中华医学会糖尿病学分会组织下,在全国14个省市进行了糖尿病的流行病学调查。通过加权分析，在考虑性别、年龄、城乡分布和地区差别的因素后，估计我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为9.7%，中国成人糖尿病总数达9240万，其中农村4310万，城市4930万左右。我国可能已成为糖尿病患病人数最多的国家。1型糖尿病的比例应小于5%。2008年的资料显示，通过对16,286名中国18个城市妊娠女性进行筛查,妊娠糖尿病的患病率为4.3%.问题糖尿病的概念2型糖尿病的流行病学胰岛素的生理2型糖尿病的发病机理2型糖尿病的诊断2型糖尿病的治疗2型糖尿病强化治疗的意义低血糖的预防与治疗胰岛素生理胰腺约含25~50万个胰岛，总重量约1克；每个胰岛直径约40~400um，包含四种细胞：A细胞，占胰岛细胞25%—胰高血糖素B细胞，占胰岛细胞60%—胰岛素生长抑素（δ）细胞—生长抑素（抑制上述两种激素分泌）胰多肽（PP）细胞—胰多肽（抑制胰酶分泌）。上述四种细胞占胰岛细胞总量的95%~98%。另外还有D1—VIP样舒血管肠肽Ec—5-羟色胺胎儿胰岛内尚有分泌胃泌素G细胞—胃泌素胰岛内几种细胞之间的相互关系胰岛作为一功能单位岛内几种细胞所分泌的激素相互制约、相互影响以调节代谢内环境的恒定，一旦这种调节失灵或紊乱，都会导致或加重糖尿病的高血糖。胰岛素分子结构前胰岛素原—109个氨基酸组成。胰岛素原—86个氨基酸组成。胰岛素—51个氨基酸组成。胰岛素由51个氨基酸组成，酸性，等电点5.3；由A链和B链组成，A链21个氨基酸、B链30个氨基酸组成。C肽是由31个氨基酸组成的连接胰岛素A链和B链的连接肽，与胰岛素等分子分泌。健康人全天血糖和胰岛素的变化9.05.60789101112123456789胰岛素血糖上午下午早餐午餐晚餐7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素(µU/mL)血糖(mmol/L)时间11.1胰岛素的释放每日分泌约2mg(48u)胰岛素，占储存总量的约1/5。基础胰岛素1u/小时，共24u，基础胰岛素呈脉冲式分泌，5秒钟分泌一次。三餐后负荷量总量约24u。胰岛素原小于2%（活性近为真胰岛素的10~15%）。空腹胰岛素水平5~20μU/ml。口服葡萄糖后胰岛素浓度可以升高5~10倍。首经门静脉时，在肝脏大约40~50%的胰岛素被降解。胰岛素注射葡萄糖或进餐时分泌时相静脉注射25克葡萄糖：第一时相1分钟开始升高，3~5分达高峰。血糖5.5mmol/L，出现第二相分泌，第二时相30~60分钟达高峰。进餐后8~10分开始升高，30~45分达高峰，90~120恢复到基础值。胰岛素分泌时相时间(分钟)0204060801000306090第一时相第二时相静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌葡萄糖血浆胰岛素U/L胰岛素的代谢与分解结合：胰岛素不与血浆蛋白结合，但与胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。半衰期：4-5分钟。清除：主要在肝脏和肾脏清除流经肝脏的胰岛素约40%被摄取并被代谢分解肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2胰岛素的生物学效应胰岛素是一种促进合成代谢的激素葡萄糖促进骨骼肌对葡萄糖的摄取（GLUT4）促进细胞对葡萄糖利用（进入三羧酸循环氧化）促进肝糖原的生成，抑制肝糖原分解，减少肝糖输出。抑制糖异生为葡萄糖脂肪抑制脂肪分解促进脂肪酸再酯化-脂肪合成抑制酮体生成促进蛋白质合成促有丝分裂问题糖尿病的概念2型糖尿病的流行病学胰岛素的生理2型糖尿病的发病机理2型糖尿病的诊断2型糖尿病的治疗2型糖尿病强化治疗的意义低血糖的预防与治疗2型糖尿病的病理生理：传统包括三方面主要缺陷胰岛高血糖肝脏胰岛素不足胰岛素抵抗(葡萄糖摄取减少)胰腺肌肉和脂肪过多胰高糖素胰岛素减少α细胞产生过多胰高糖素糖输出过多B细胞产生胰岛素减少2型糖尿病发病机理环境因素：妊娠、内分泌疾病、宫内营养不良、药物胰岛素抵抗（IR）（肌肉、肝脏）环境因素：肥胖、吸烟、药物2型糖尿病遗传因素B细胞分泌缺陷葡萄糖毒性高血糖糖耐量减低2型糖尿病的两大发病机制基因易感性环境糖耐量正常糖耐量减低糖尿病B细胞衰竭期胰岛素抵抗胰岛素分泌受损第一时相胰岛素分泌缺失胰岛素脉冲分泌受损B细胞衰减期2型糖尿病发病机理2型糖尿病发病机理主要包括胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷二个方面。胰岛素抵抗从糖尿病前期就开始，并贯穿病程全过程。胰岛素分泌缺陷的表现主要包括：1、胰岛素对葡萄糖刺激的第一相分泌丧失；2、胰岛素第二相延缓；3、对葡萄糖刺激的感知丧失或反应迟钝；4、胰岛素分泌的脉冲数、频率、振幅变化及其节律紊乱等，以至胰岛素水平与血糖水平不同步，导致糖代谢紊乱。其中糖毒性和脂毒性在糖尿病发生和发展过程中发挥重要作用。时间8006am10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100胰岛素分泌速率(pmol/min)健康人T2DM胰岛素分泌模式2型糖尿病患者胰岛素分泌特点1、24小时胰岛素分泌总量与健康者相似；2、胰岛素分泌搏动小而不规则；3、缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答；4、餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不恢复到基础状态；5、对其它胰岛素分泌促进剂反应“正常”，葡萄糖增效作用降低或者消失；6、胰岛素原分泌增加，高达5%~8%。胰岛素第一时相快速释放的意义1、抑制肝葡萄糖产生：直接作用于肝脏，抑制肝糖输出；抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏；抑制胰高血糖素分泌。2、减轻餐后血糖上升。3、减轻后期的高胰岛素血症。第一相释放消失是2型糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖升高和餐后胰岛素继发性升高。正常人2型糖尿病人20g葡萄糖胰岛素正常人IGT/糖尿病时间(分)AdaptedfromGrodskyGM.Diabetes1989;38:673–6781545751050:005胰岛素第一相分泌抑制肝糖生成2型糖尿病正常人fmol/l–60060120180240300糖摄入后时间(分钟）603045血浆胰高糖素pmol/l0120240360–60060120180240300血浆胰岛素mmol/l–60060120180240300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖µmol/kg/min–600601201802403008内源性葡萄糖生成412早期对葡萄糖刺激敏感性的选择性丧失2型糖尿病-健康对照6040200-601005分钟精氨酸2.5g-601005葡萄糖20g葡萄糖毒性由于B细胞功能下降等因素导致的高血糖会反过来作用于B细胞，导致B细胞功能的进一步下降，如此产生恶性循环，使患者的血糖持续升高，这就是所谓的葡萄糖毒性。是2型糖尿病患者胰岛B细胞功能障碍的重要原因之一。所以保护2型糖尿病胰岛功能的重要手段是减弱葡萄糖毒性。葡萄糖毒性的发生机理：1、过高的血糖加速了B细胞的凋亡。实验表明：培养在葡萄糖浓度为11.1mmol/L的培养基中B细胞的凋亡速度是糖浓度为5.5mmol/L培养基的2.4倍，同时，高糖中B细胞的增殖速度下降了42%。2、高血糖引起的胰岛蛋白质糖基化的淀粉样物质沉积。糖毒性造成的B细胞功能障碍早期是可逆的，随着时间的延长，B细胞的损害即不可恢复。所以，应该在可逆阶段及时降低血糖，尽快解除糖毒性，使B细胞功能尽早恢复。高葡萄糖抑制B细胞胰岛素基因表达0246810121416葡萄糖刺激时间（天）1.00.80.60.40.2Ins/beta-actinmRNA2.2mmol/L5.5mmol/L11.1mmol/L16.7mmol/L33.3mmol/L脂毒性脂毒性即脂肪异常沉积于非脂肪组织内，造成所沉积的组织功能障碍。脂毒性在2型糖尿病发生、发展及并发症的形成中具有重要意义。脂毒性机理：异常升高的游离脂肪酸（FFA）水平是造成2型糖尿病脂毒性的重要原因，研究表明：FFA短期内对B细胞的作用是刺激其分泌较多的胰岛素，但长期的高浓度FFA促进B细胞的凋亡，使B细胞分泌胰岛素水平下降是。脂毒性的干预：防治脂毒性应从下方面进行干预：生活方式干预；噻唑烷二酮类药物使用；二甲双胍；他汀类和贝特类调脂药物：可以通过降低TC、TG水平而降低血脂，改善脂毒性。糖尿病人良好的血脂控制水平是：TC4.5mmol/L,TG1.5mmol/L,HDL1.1mmol/L,LDL2.5mmol/L。2型糖尿病病理生理及临床特点起源于胰岛素抵抗，胰岛B细胞分泌胰岛素由代偿性分泌增多→相对不足→显著不足，是每个病人必然的病理变化过程。传统的治疗方法是：开始可不用口服降糖药→用口服降糖药→最终都要用胰岛素治疗。现在提倡尽早使用胰岛素治疗以更好的控制血糖、干预糖尿病病情进展.2型糖尿病胰岛B细胞功能渐进性衰退B细胞功能衰退可作为一种程序成为DM演变过程的一部分，由基因决定。B细胞功能30%年数020406080100B-细胞功能(%)-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10123456在发病前约10年B细胞功能已经开始下降B细胞功能50%每年以4-6%下降2型糖尿病胰岛细胞功能演变的四个时期1期（细胞功能代偿期）—血糖正常—高胰岛素血症—细胞结构及胰岛素基因表达正常2期（细胞功能轻度失代偿期、IGT/IFG）—血糖异常，主要餐后血糖升高。—1相分泌基本消失—胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛素量正常3期（细胞功能重度失代偿期，糖尿病）—高血糖症—胰岛素mRNA水平及细胞储存胰岛素量减少4期（细胞功能完全失代偿期）—重度高血糖—对促泌剂无效—细胞合成及分泌功能基本丧失口服药物疗效逐渐下降的主要原因-B细胞功能减退诊断糖尿病时B细胞功能降低超过50%30%30-50%胰岛素治疗口服药物3年后50％的患者需要联合治疗9年后75％的患者需要联合治疗每年以4-6%下降2型糖尿病B细胞缺陷胰岛素分泌缺陷：胰岛素脉冲式分泌的异常：高频脉冲幅度减低，规律性减退；其次昼夜脉冲规律性减退。葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变：选择性丧失对葡萄糖的敏感性；病程早期以1相分泌缺失为特征。胰岛素原不能有效转换为真胰岛素。糖尿病发病的最新机理及对策（1）一、胰岛B细胞损伤：原因：不可控因素：遗传、性别、年龄。可控因素：1、胰岛素抵抗，2、氧化应激，3、糖毒性，4、脂毒性，5、胰岛淀粉样多肽沉积，治疗：1、移植治疗，2、蜜月期疗法，3、2型糖尿病治疗原则是充分使用消除抵抗药物与胰岛素联合治疗，4、消除脂毒性，5、消除自由基，6、胰岛素治疗，7、胰高血糖素样多肽（GLP-1）受体激动剂治疗，8、二肽基肽酶-