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治疗肺癌的研究进展班级：制药142姓名：万廷彪学号：14435227关键词：肺癌；化疗；介入；手术；基因；免疫；光动力；综述摘要：肺癌发生于支气管黏膜上皮，近50年来肺癌的发病率显著增高，在欧美工业发达国家和我国的一些工业大城市中，肺癌发病率在男性恶性肿瘤中已居首位，在女性发病率也迅速增高，占女性常见恶性肿瘤的第2位或第3位。肺癌成为危害生命健康的一种主要疾病。肺癌的种类较多，其中最常发生的是非小细胞肺癌，而且当多数患者确诊时病情已发展至中晚期，治疗难度进一步加大。目前临床上对肺癌的主要治疗方法有化疗、介入、手术、基因、免疫、光动力治疗等等。本文就治疗肺癌的研究进展做一综述如下：1化学治疗目前临床上常用的化疗药物有顺铂、吉西他滨、多柔比星、紫杉醇、长春新碱等。虽然治疗肺癌的药物较多，但是患者的生存率并没有明显改善，而且化疗属于姑息性的，主要目的是延长患者生存期，提高其生活质量。1.1破坏DNA结构和功能的药物顺铂、卡铂、奥沙利铂属于铂类药物，主要是破坏DNA结构和功能，具体是作用于DNA的嘌呤和嘧啶碱基，抑制癌细胞的DNA复制，损伤其细胞膜结构[2]。铂类化疗药物的特点是抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药物可以协同合作，并且无交叉耐药，对治疗非小细胞肺癌效果极佳。相关研究报道显示，用铂类治疗肺癌的总体有效率30％左右，中位生存时间10个月左右，1年存活率35％左右。环磷酰胺是烷化剂类药物，对G1期及M期细胞作用敏感，大剂量时可对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用，其在临床上广泛使用，常用于恶性淋巴瘤、白血病、乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌、肺癌等，有一定的疗效[3]。1.2干扰转录过程抑制RNA合成的药物多柔比星，一般又叫阿霉素，既能抑制RNA的合成，又能抑制DNA的合成，能够作用于细胞周期的各个阶段，抗瘤谱广，而且对乏氧细胞也具有一定的疗效。在治疗肺癌过程中常见的不良反应是骨髓抑制、脱发以及恶心呕吐等[4]，偶可发生心脏毒性，引发心肌炎、心力衰竭。1.3影响蛋白质合成和功能的药物此类代表药物是长春新碱。其作用于微管蛋白，干扰蛋白质代谢，抑制RNA多聚酶的活性，抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜的运转。长春新碱治疗小细胞肺癌时所出现的神经毒性较大，而骨髓抑制和恶心、呕吐现象不明显。因此，治疗期问需严格检查血象。紫杉醇也属于抗微管药物，对G2和M期敏感，有放射增敏作用。常见的不良反应是过敏反应和心血管毒性、骨髓抑制。在治疗肺癌时要注意患者是否发生过敏反应[5]。1.4影响核酸合成的药物治疗肺癌常见影响核酸合成的药物是吉西他滨和培美曲塞。吉西他滨其主要作用于S期的肿瘤细胞，阻止G期向S期进展，不仅有明显的细胞毒活性，还有自我强化作用，进一步提高细胞内活性复合物浓度。培美曲塞是一种多靶点抗代谢类细胞毒药物，借助还原型叶酸载体进入细胞，能高度亲和叶酸受体，抑制多种叶酸依赖性酶，干扰DNA合成，使细胞无法复制，从而实现抗肿瘤的目的。常见的不良反应是骨髓抑制和恶心呕吐，当补充足够的叶酸和维生素B12后不良反应减轻。1.5作用于DNA复制的拓扑异构酶I抑制剂代表药物是伊立替康，为半合成喜树碱的衍生物。在人体体内可被代谢为有活性的SN-38。SN-38与其可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，由此产生细胞毒性。此种细胞毒性呈时间依赖性的，并特异性作用于S期间。2介入治疗肺癌的介入治疗包括血管内介入治疗和非血管介入治疗。近些年经过介入途径的治疗方法又有了新改进，如分子靶向药物治疗、基因治疗和放射免疫治疗。2．1血管内介入治疗主要包括经支气管动脉灌注化疗术(BAI)、经肺动脉灌注化疗术、经支气管动脉肺动脉双重动脉灌注化疗术、经支气管动脉化疗栓塞术及经肺动脉化疗栓塞术等5种[7]。其中BAI是应用最早也是目前临床应用最为广泛的方法，是基于原发性肺癌主要的支气管动脉供血嘲。由于BAI将化疗药物直接注入肿瘤供血动脉内，不会对周围组织造成不良反应，因此其以操作简单、局部疗效好、不良反应小、可重复性好等特点逐渐广泛应用于临床。然而，由于不同患者肿瘤的血供类型、组织学类型、分期及其对化疗药物的敏感性不同，BAI的治疗存在一定的不足，如果患者血管分支细小、不易被发现，在治疗过程中就容易误入其内而引起肝肾损害、神经毒性以及骨髓抑制等不良反应[9]。2．2非血管介入治疗包括经皮穿刺介入治疗和经气管介入治疗。其中经皮穿刺介入治疗可分为经皮穿刺瘤内局部注药治疗(经皮穿刺瘤体内注射无水乙醇、经皮穿刺瘤体内植入放射性核素微粒)和经皮穿刺肿瘤内局部消融治疗。经皮穿刺瘤内局部注药治疗原理都是在影像设备引导下经皮穿刺肿瘤部位并直接将药物注射入瘤体内，使局部肿瘤组织坏死。经皮穿刺肿瘤内局部消融治疗是利用物理或化学的方法原位灭活肿瘤，使肿瘤组织坏死达到非手术切除肿瘤的效果。经支气管介入治疗可通过支气管镜局部注射化疗药物或经支气管镜高频电烧灼、微波治疗或在镜腔内放疗。非血管介入治疗对于肺癌中晚期患者是一种简便有效、痛苦小、安全性大的微创治疗方法，能够有效改善症状、控制患者病情[10]。2．3分子靶向药物治疗是以阻断肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子作为靶点，阻断其生长、浸润、转移或诱导其凋亡，同时降低了对正常细胞的杀伤作用。2．4基因治疗是借助分子生物学技术，把目的基因导入患者体内，纠正患者细胞错误的基因表达，从而达到治疗疾病的目的[11]。进行基因治疗一般为患有十分严重的疾病患者，如某些心血管疾病、遗传病和恶性肿瘤等。肺癌的发生是一个多基因参与的复杂过程：原癌基因的活化一抑癌基因的失活一RNA表达谱改变。基因疗法主要有5种类型：(1)阻碍原癌基因过量表达治疗：利用RNA干扰myc、neu、ras等靶基因，如将抑制c．myc基因的mRNA-45表达质粒转染至ras基因异常表达的非小细胞肺癌细胞中，可以抑制非小细胞肺癌的生长。(2)补偿抑癌基因表达治疗：利用分子生物学技术将正常的抑癌基因导入肿瘤细胞中，替代原有的突变失活的抑癌基因，或者干扰信号转导通路的失调，抑制肿瘤细胞的生长和转移，诱导肿瘤细胞凋亡。(3)抗血管生成基因治疗：肺癌是血管依赖性肿瘤，肿瘤血管不存在平滑肌，血管基底膜有漏洞，容易导致肿瘤的转移。抗血管生成基因治疗主要通过抑制肿瘤血管生成、从而达到抑制肿瘤生长和转移的目的。目前最常用、效果最好、特异性最高的抗血管生成基因治疗手段是针对血管内皮生长因子(VEGF)的基因治疗。(4)自杀基因治疗：此法是将表达外源性酶活性的基因导入肿瘤细胞，其表达的活性酶将肿瘤细胞周围的药物前体催化成为仅对肿瘤细胞有毒性的药物，杀死肿瘤。最常用的自杀基因治疗系统是胸腺嘧啶激酶基因／丙氧鸟苷系统。(5)免疫基因治疗：将外源基因转入肿瘤细胞中，使其细胞因子高表达，激化人体的特异性免疫作用，杀死肿瘤细胞[12]。3外科治疗外科治疗肺癌的原则是争取及早择期手术，对中、晚期肺癌病例，可先行化疗或放疗[13]，等肿瘤病灶缩小后再择期手术或是先手术再放化疗[14]。临床分期为I、II及IIIA的肺癌可实施手术。T肿瘤已侵犯人体主要脏器、大血管以及发生转移、三个月内有心绞痛发作或梗死史者不宜进行手术治疗[15]。肺癌的常用术式包括肺叶切除术、一侧全肺切除术、支气管袖式肺叶切除术、隆突切除重建术、肺叶部分切除术等[16]。当肺癌组织侵犯胸壁时可用钛合金丝及钛合金板对肺癌侵犯胸壁者行肺叶切除术后修补[17]。手术切除肺癌容易引发支气管胸膜瘘，因此在手术时要注意支气管残端的处理，勿切割撕裂，用胸膜覆盖残端[18]。总而言之，对肺癌患者进行手术治疗需正确地进行手术前分期，严格掌握适应证和禁忌症，减少手术创伤和合并症的发生[19]。4免疫治疗肺癌的免疫治疗可分为主动免疫(肿瘤疫苗)和被动免疫(过继性免疫治疗)。4．1主动免疫治疗主动免疫是对肿瘤抗原进行识别，直接应用肿瘤抗原进行免疫治疗。此类免疫治疗方法主要适用于术后消灭微小病灶、改善免疫功能和生存质量[20]。常用的疫苗有肽／蛋白疫苗、核酸疫苗、树突状细胞疫苗和基因治疗疫苗等。4.1.1抗原特异性疫苗抗原特异性疫苗在多种肿瘤中表达，但不表达于正常的组织（睾丸除外）。目前和流感嗜血杆菌蛋白Ｄ）联合免疫增强佐剂（ＡＳＯ２ｂ和ＡＳ１５）疫苗。由于术后患者肿瘤负荷小，疫苗可以发挥最大作用，目前该疫苗也是肺癌术后唯一的治疗疫苗。4.1.2基因治疗疫苗ＢＬＰ２５脂质体疫苗是一种人工合成的多肽疫苗，其含有的20个氨基酸多肽与表达于肺癌细胞的黏蛋白结合后可刺激机体产生强大的免疫反应。4.1.3肿瘤细胞疫苗belagenpumatucel.L是目前针对肺癌进行Ⅲ期临床研究的唯一一种肿瘤细胞疫苗。研究人员［21］在芝加哥进行的一项Ⅱ期临床试验结果显示，接受belagenpumatucel.L疫苗治疗可以延长ⅢＢ～Ⅳ期ＮＳＣＬＣ患者的生存期。4.1.4肽／蛋白疫苗多肽疫苗主要包括癌基因、抑癌基因突变肽疫苗和病毒相关疫苗。目前临床常见的有ＷＴ１、ＭＡＧＥＡ３、ＴＧＦ、ＭＵＣ１、ｐ２１突变肽、ＥＧＦ突变肽等疫苗，上述疫苗均有一定疗效。4.2被动免疫治疗被动免疫治疗指通过体外免疫活性物质且不依赖于宿主自身免疫机制而产生作用的治疗。最常见的被动免疫的形式是单克隆抗体、免疫效应细胞及细胞因子治疗。4.1.1肺癌的单克隆抗体治疗4.1.1.1伊匹木单抗：伊匹木单抗是针对细胞毒T淋巴细胞相关抗原-４（cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen4，CTLA-4）的一种单克隆抗体。正常情况下Ｔ细胞激活后可表达CTLA-4,CTLA-4与同样表达Ｔ细胞表面的CD28分子竞争性结合位于抗原呈递细胞表面B7家族免疫分子，从而抑制B7家族分子与CD28的结合效率，进而影响Ｔ细胞的活化，最终降低细胞毒性Ｔ细胞的肿瘤杀伤效力。伊匹木单抗可通过阻断CTLA-4与其配体B7分子结合，进而可以促进Ｔ淋巴细胞的活化与增殖，达到提高机体对肿瘤细胞免疫和体液免疫反应的抗瘤作用［21］。4.1.1.2程序性死亡分子（programmeddeath-1，PD-1）抗体：PD-1属于抑制性共刺激分子，表达在活化的Ｔ细胞，其受体表达在肿瘤细胞以及肿瘤微环境的基质细胞，两者结合后可诱发Ｔ细胞功能的抑制而诱导免疫逃逸。PD-1抗体阻断PD-1与其受体的结合，从而避免Ｔ细胞的免疫耐受。MK3745为人类单克隆免疫球蛋白G4，通过抑制Ｔ细胞表面的PD-1，并阻止它黏附在程序性死亡分子１配体，从而破坏肿瘤的抑制效应。4.1.2过继免疫治疗过继性细胞免疫治疗是指向肿瘤患者输注具有抗肿瘤活性的免疫细胞，通过直接杀伤肿瘤或激发机体免疫反应来杀伤肿瘤细胞达到治疗肿瘤的目的。该方法所用细胞主要包括细胞因子诱导的杀伤细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞、CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞等。4.1.2.1CIK细胞：CIK细胞是体外诱导活化的T细胞，具有直接杀伤肿瘤细胞的作用.Li等[9]报道自体CIK细胞治疗肺癌的一项Ⅱ期临床研究，研究共纳入87例肺癌患者，采用单纯化疗组及化疗加CIK细胞疗法组均治疗4周期的维持治疗直到疾病进展。结果显示CIK疗法联合化疗没有改善早期肺癌患者的3年irPFS（P=0.259），但可改善3年总生存率（82％66％，P=0.049）及中位OS（73个月：53个月，P=0.006）晚期肺癌患者中CIK疗法加化疗可明显延长3年PFS（13个月：6个月，P=0.001）与OS（24个月：10个月，P0.001）多元回归显示CIK细胞疗法的应用频率与PFS（HR=0.91，P=012）和OS（HR=0.83，P=0.001）的延长密切相关。4.1.2.2LAK细胞：LAK细胞并非是一个独立的淋巴群或亚群，而是NK细胞或T细胞体外培养时间，在高剂量IL-2等细胞因子诱导下成为能够杀伤NK不敏感肿瘤细胞的杀伤细胞。目前应用LAK细胞与直接注射IL-2等细胞因子联合治疗某些肿瘤，已获得一定的疗效。4.1.2.3肿瘤浸润性淋巴细胞：肿瘤浸润性淋巴细胞细胞表型具有异质性，一般来