内酰胺类抗生素(1)

第三十九章β-内酰胺类抗生素长治医学院药学系张晓京2020/3/142β-内酰胺类抗生素（β-1actamantibiotics）是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类、非典型内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂等。一、β-内酰胺类抗生素的分类（一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类：1.窄谱青霉素类2.耐酶青霉素类3.广谱青霉素类4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类5.革兰阴性菌青霉素类2020/3/143（二）头孢菌素类按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。1.第一代头孢菌素2.第二代头孢菌素3.第三代头孢菌素4.第四代头孢菌素（三）其他β-内酰胺类（四）β-内酰胺酶抑制药（五）β-内酰胺类抗生素的复方制剂2020/3/144二、抗菌作用机制-抑制细胞壁合成作用于青霉素结合蛋白(penicillin-bindingproteins，PBPs)，抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌自溶酶(autolysins)溶解而产生抗菌作用。哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以β-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。已合成的细胞壁无影响，故β-内酰胺类抗生素对繁殖期细菌的作用较静止期强。2020/3/145三、细菌的耐药机理产生水解酶：β-内酰胺酶能使β-内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性。PBPs的改变：数量增加或结构改变。胞壁和外膜通透性改变：细菌缺乏自溶酶：有抑菌作用但杀菌作用差。2020/3/146第一节青霉素类抗生素主核是6-氨基青霉烷酸其中β-内酰胺环是关键结构，此环裂解则失去抗菌活性；主核6-APA可带有各种不同的侧链，而侧链决定了不同青霉素的抗菌及药理特性。一、青霉素G青霉素G的R1是一个苄基，故又称为苄青霉素。天然青霉素从青霉菌培养液中提取，有X、F、G和K等多个品种，其中以青霉素G的收率最高，而且性质较稳定。2020/3/147化学特征及体内过程PenicillinG为有机酸，常用其钠或钾盐，干燥粉末在室温中稳定，易溶于水，但其水溶液不稳定，在室温中放置24小时大部分降解失效，而且可产生具有抗原性的降解产物，故用时宜新鲜配置。PenicillinG遇酸、碱、醇、维生素B族和维生素C、重金属离子及氧化剂易被破坏，应避免配伍使用。PenicillinG口服易被胃酸和消化酶破坏；肌注吸收快而完全，分布于全身各部位，炎症时也可进入脑脊液，几乎全部以原形经肾排泄，半衰期约0.5～1h2020/3/148抗菌作用青霉素G的抗菌作用很强，在细菌繁殖期低浓度抑菌，较高浓度即可杀菌。对下列细菌有高度抗菌活性：①大多数G+球菌，如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不耐药的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌等；②G+杆菌，如白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、乳酸杆菌等；③G-球菌，如脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌等；④少数G-杆菌，如流感杆菌、百日咳鲍特菌等；⑤螺旋体、放线杆菌，如梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体、牛放线杆菌等。2020/3/149对大多数G-杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感对真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等对本药极易产生耐药性。2020/3/1410抗菌谱及临床应用敏感菌感染的首选药链球菌感染性疾病、肺炎球菌感染性疾病（G+）流行性脑脊髓膜炎（G-）螺旋体感染（梅毒、回归热）G+杆菌感染（破伤风、白喉等）与抗毒素合用草链菌感染性心内膜炎需大剂量静滴才能有效为延长作用时间，可用溶解度小的制剂，但因血浓度很低，只用于轻症或预防，如普鲁卡因青霉素（双效西林）：24小时/1次注射；苄星青霉素（长效西林）：15天/1次注射。2020/3/1411不良反应1.过敏反应:约1%～10%（平5%）各种类型的变态反应都可出现。以荨麻疹、药疹等皮肤过敏和血清病样反应较多见，但不严重，停药或用抗过敏药可治疗。过敏性休克少见，50%可在用药后5分钟内，甚至数秒钟内发生，常因抢救不及时死亡。发生率占用药人数的0.4～1.0/万，死亡率约为0.1/万。2.其它：赫氏反应；青霉素脑病治疗梅毒、炭疽时，症状加剧，表现为发热、喉痛、心动过速等。鞘内注射或大剂量全身用药可引起肌肉痉挛、抽搐、昏迷等2020/3/1412二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素特点：耐酸，但不耐酶口服吸收好，食物可减少药物吸收；抗菌活性弱，抗菌谱同PenicillinG主要用于轻度感染和预防用药代表药有青霉素V（PenicillinV，苯氧甲青霉素）2020/3/1413（二）耐酶青霉素的特点：耐酸，耐酶可口服，抗菌作用不及PenicillinG主要用于耐PenicillinG的金葡菌感染代表药有：苯唑西林（oxacillin新青Ⅱ）萘夫西林（nafcillin新青Ⅲ）氯唑西林(cloxacillin)双氯西林(dicloxacillin)氟氯西林(flucloxacillin)2020/3/1414（三）广谱青霉素的特点：耐酸，不耐酶，广谱氨苄西林(ampicillin)：对G+菌作用略逊于PenicillinG，对G-菌有较强抗菌作用，主要用于敏感菌所致呼吸道、胃肠道、尿路、软组织感染、脑膜炎、心内膜炎、败血症、伤寒、副伤寒。阿莫西林(amoxicillin)：耐酸力强，口服吸收好，抗菌作用和抗菌谱与氨苄西林相似，用于敏感菌所致呼吸道、消化道、尿路感染。2020/3/1415（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素的特点：对铜绿假单胞菌及变形杆菌作用强，不耐酶，不耐酸，只能注射。梭苄西林（carbenicillin）：抗菌谱与氨苄西林相似，对G-杆菌作用强,特别对铜绿假单胞菌有特效，适用于烧伤病人继发铜绿假单胞菌感染。单用易产生耐药性，常与庆大霉素合用，但不能将两者置于同一容器内，以免降低药效。哌拉西林：作用较梭苄强，对多种厌氧菌和脆弱类杆菌有抗菌作用，毒性低。2020/3/1416（五）抗G-杆菌青霉素的特点：对G-杆菌作用强，对G+菌作用弱，为抑菌药。匹美西林(pivmecillinam)：可口服，是美西林(mecillinam)的双酯化合物，在体内水解为有活性的美西林而产生作用。作用靶位是PBP2，被药物结合后菌体变为圆形，代谢受抑制，与作用于其他PBPs的药物合用可提高疗效。替莫西林(temocillin)：用于敏感G-菌所致的尿路和软组织感染。2020/3/1417第二节头孢菌素天然头孢菌素因毒性大作用弱，未用于临床，水解天然头孢菌素得其主核7-氨基头孢烷酸（7-ACA），再用化学合成法在3位和7位接上不同的侧链，可得到半合成头孢菌素，自1981年以来，头孢菌素类发展很快，引入临床和正在临床研究的新品种最多，现在常依据合成时间的早晚及抗菌特点以“代”分类。特点：抗菌谱广，作用强，毒性低，耐青霉素酶，过敏反应较低2020/3/1418代表药及用途第一代：注射剂：头孢噻吩（cephalothin先锋霉素Ⅰ）头孢唑啉(cefazolin先锋Ⅴ)口服剂：头孢氨苄(cephalexin先锋Ⅳ)头孢拉定(cefradine先锋Ⅵ)等用于耐药金葡菌等所致呼吸道、尿路、皮肤软组织感染。头孢氨苄不受脓液影响。2020/3/1419第二代：注射剂：头孢呋辛（cefuroxime）头孢孟多(cefamandole)口服剂:头孢克洛(cefaclor)等主要用于大肠埃希菌、变形杆菌等敏感菌所致肺炎、败血症、胆道、尿路等组织器官感染。2020/3/1420第三代：注射剂：头孢哌酮(cefoperazone先锋必)头孢曲松(ceftriaxone)头孢噻肟（cefotaxime）头孢他啶(ceftazidime)口服：头孢地尼(cefdinir)主要用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、胆道、尿路及其他组织器官感染。2020/3/1421第四代：注射剂:头孢匹罗(cefpirome)头孢吡肟(cefepime)头孢利定cefelidin）主要用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染2020/3/1422头孢菌素类特点比较表药物G+G-酶肾毒性PK特点一代++++不稳定+++二代++++厌氧菌较稳定++三代++++厌氧菌铜绿假单胞菌稳定±t1/2长分布广四代++++++高度稳定-t1/2长易透过细胞壁2020/3/1423不良反应与青霉素有交叉过敏反应肾毒性：一二代较强三代：二重感染头孢孟多、头孢哌酮：低凝血酶原症或血小板减少，严重出血大剂量，头痛、头晕、可逆性中毒性精神病与乙醇同时应用可产生“醉酒样反应”用药期间饮酒或用含乙醇药物，发生恶心、呕吐、胃痛头痛、面红、低血压、呼吸困难，幻觉等，常于饮酒后15～30分出现，系因药物抑制了乙醛代谢酶，使乙醇的代谢产物乙醛不能继续氧化所致。故本类药物在治疗期间或停药3天内应忌酒2020/3/1424第四节其它β-内酰胺类抗生素一、碳青霉烯类（亚胺培南，亚胺硫霉素）特点：抗菌谱广，作用强，耐酶，不耐酸；作用靶位是PBP2应用：在体内易被脱氢肽酶水解，故需与肽酶抑制剂（西司他丁）等量配成复方注射剂（泰能，tienam），用于其它药物治疗不佳的各种严重感染。本药与氨基苷类合用产生协同作用，与其它β-内酰胺类合用产生拮抗作用。不良反应：胃肠反应、药疹、静脉炎，大剂量致肾损害、CNS反应等。2020/3/1425二、头霉素类特点：化构同头孢菌素相似，在7-ACA的C7增加一个甲氧基使其对酶更加稳定，抗菌活性及抗菌谱同二代头孢菌素。分布广，脑脊液中含量高。应用：治疗由需氧和厌氧菌引起的盆腔、腹腔及妇科混合感染。不良反应：皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸粒细胞增多常用药：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦、头孢拉宗、头孢米诺等2020/3/1426三、氧头孢烯类特点：化构中7-ACA上的S被O取代，与三代头孢菌素的抗菌谱和抗菌作用相似，对多种β-内酰胺酶稳定,脑脊液和痰液中浓度高，T1/2长。应用：治疗尿路、呼吸道、妇科、胆道感染及脑膜炎、败血症。不良反应：偶见凝血酶原减少或血小板功能障碍致出血，可用维生素K预防。常用药：拉氧头孢、氟氧头孢2020/3/1427四、单环β-内酰胺类特点：对G-菌作用强大，对G+和厌氧菌作用弱，耐酶，低毒，分布广。应用：治疗大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌和铜绿假单胞菌所致下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症。不良反应：少，轻，有皮疹、胃肠道不适、转氨酶升高。药物：氨曲南、卡芦莫南2020/3/1428第五节β-内酰胺酶抑制药及复方制剂药物：克拉维酸(棒酸)他唑巴坦（三唑巴坦）舒巴坦共性:与细菌产生的β-内酰胺酶不可逆结合，故能够保护β-内酰胺类抗生素并增强其活性，但对不产酶的细菌无增强效果；与配伍的抗生素有相似的药动学特征才能更好发挥协同作用。2020/3/1429β-内酰胺类抗生素的复方制剂复方制剂抗菌药辅助药优立新氨苄西林舒巴坦奥格门汀阿莫西林克拉维酸替门汀替卡西林克拉维酸舒普深头孢哌酮舒巴坦新治菌头孢噻肟舒巴坦他唑星哌拉西林他唑巴坦泰能亚胺培南西司他丁2020/3/1430思考题1.从penicillinG的作用机理推出其抗菌特点。2.penicillinG最严重的不良反应是什么，如何防治？3.试述半合成青霉素的分类、代表药及临床用途。4.试述头孢菌素分几代及各代特点。2020/3/14312020/3/14322020/3/1433N—乙酰胞壁酸N—乙酰葡糖胺氨基酸四肽侧链肽桥转肽酶PBPs2020/3/1434抗菌作用机制——抑制细菌细胞壁的合成PBPs自溶酶细菌胞体2020/3/1435症状中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症血管扩张导致循环衰竭，出现血压下降、脉搏细弱、心律失常等症2020/3/1436原因内含不稳定的β-内酰胺环，水溶液不稳定，可产生：具有致敏性的反应产物，成为半抗原与体内蛋白质结合形成抗原，引起变态反应。2020/3/1437抢救停药；皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5~1.0mg，症