药品生产企业GMP认证技术审查要求和常见问题

药品生产企业GMP认证技术审查要求和常见问题陕西省食品药品监督管理局药品认证中心主要内容一、认证概况二、认证程序、依据三、企业申报资料内容及要求四、其他需要注意的问题五、认证现场检查程序六、认证现场检查注意事项认证概况2003年9月省局组织认证以来共认证292家次，其中不通过的1家，限期6个月整改后追踪检查的6家。药品生产企业262家次，医用氧18家次，中药饮片12家。省局认证工作程序认证资料技术审查、检查的方案制定、组织进行现场检查、组织专家评审、出具认证综合评定报告安监处行政审查、公示、局领导审批、发证地市局省局受理中心安监处省局认证中心省局安监处局领导企业认证初审、出具初审意见表审查企业申报资料是否齐全、规范认证中心技术审查程序企业认证申报资料初审企业认证申报资料复核出具补充资料通知、收取认证费制定现场检查方案组织进行现场检查组织进行专家评审企业提供现场检查缺陷项目整改报告出具药品GMP认证综合评定报告药品GMP认证时限认证中心对申请资料的技术审查（20个工作日）制定现场检查方案、实施现场检查、召开专家评审会（20个工作日）资料补充时间不在此时限内认证中心技术审查依据药品生产质量管理规范；国食药监安[2004]108号：关于药品GMP认证过程中有关具体事宜的通知；陕药监发[2003]41号：陕西省药品生产企业质量管理规范认证管理暂行办法；国食药监安[2005]437号：关于印发《药品生产质量管理规范认证管理办法》的通知；陕食药监安发[2006]228号：关于建立药品GMP认证专家综合评审制度的通知。认证中心技术审查依据药品生产质量管理规范非无菌化学药品及中药制剂：药品GMP认证检查项目共205项，其中关键项目（条款号前加“*”）56项，一般项目149项。非无菌中药制剂：药品GMP认证检查项目共179项，其中关键项目（条款号前加“*”）54项，一般项目125项。非无菌化学药品：药品GMP认证检查项目共190项，其中关键项目（条款号前加“*”）49项，一般项目141项。非无菌原料药：药品GMP认证检查项目共176项，其中关键项目（条款号前加“*”）49项，一般项目127项。无菌原料药：药品GMP认证检查项目共188项，其中关键项目（条款号前加“*”）56项，一般项目132项。认证中心技术审查依据企业申报资料内容及要求（一）《药品GMP认证申请书》1、企业名称、注册地址、生产地址应与《药品生产许可证》一致；2、企业法人、企业负责人应与《药品生产许可证》一致；注意：企业填报的联系人应熟悉企业生产、质量管理情况，联系方式应有效、快捷。（一）《药品GMP认证申请书》3、企业申请认证范围应在《药品生产许可证》生产许可范围；4、企业申请认证剂型应与该品种的注册批件剂型一致；5、中药丸剂申请认证时应展开,如:丸剂（蜜丸、水蜜丸、水丸、浓缩丸、微丸、糊丸、蜡丸）；注意：相近剂型的确认-----喷雾剂和气雾剂、合剂和口服液、口服液和口服溶液剂等等（一）《药品GMP认证申请书》6、认证品种中有青霉素类、头孢菌素类、激素类、抗肿瘤药、避孕药、放射性药品应注明；7、原料药认证应注明原料药名称；8、既有口服也有外用的制剂，外用的应在制剂后注明外用。（一）《药品GMP认证申请书》9、医用氧企业认证申请范围应注明气态、液态；10、中药饮片企业认证申请范围应明确饮片的炮制方法，如:中药饮片〔净制，切制，炮炙（炒、烫、煅、制炭、蒸、煮、炖、燀、酒制、醋制、盐制、姜汁炙、蜜炙、油炙、水飞、煨），粉碎（不包括直接口服饮片），包括毒性饮片的净制、切制、炒制与蒸煮制〕；（一）《药品GMP认证申请书》11、企业申请认证范围有中药前处理及提取车间的应予以注明；12、企业申请认证范围有动物脏器、组织的洗涤、提取车间的应予以注明。注意：企业中药前处理及提取委托生产的应在安监处办理相关委托手续。（二）《药品生产许可证》和营业执照复印件证照应在有效期内《药品生产许可证》生产范围应涵盖认证申请范围，否则不予受理属新增生产线、生产地址、生产范围的，应在《药品生产许可证》变更完成后申请认证（二）《药品生产许可证》和营业执照复印件注意:企业首次认证或新增生产线、生产范围的，认证时须报送该范围三批试生产记录复印件。（三）药品生产管理和质量管理自查情况该项目是反映企业执行药品GMP的整体情况，应包括企业概况及历史沿革情况、生产和质量管理情况，证书期满重新认证企业软、硬件条件的变化情况，前次认证不合格项目的改正情况药品生产管理和质量管理自查情况1.企业概况和历史沿革情况应包含以下内容：企业原名或前身，改为现公司的时间，企业占地面积，建筑面积、绿化面积，绿化率等；通过GMP认证的情况；本次申请认证车间的竣工时间，面积，净化级别及面积，年设计生产能力，车间生产品种的情况等。药品生产管理和质量管理自查情况2.企业GMP实施情况应包含以下内容Ⅰ：前次认证缺陷项目的改正情况，到期认证的应提供原认证GMP证书复印件及缺陷项目的整改情况；人员培训情况；企业负责人、生产、质量管理人员及其他技术人员情况；本次认证品种相对应的车间及生产线情况；原料药应分别写明合成及精制车间情况；如有原料药多品种共用生产线情况，应详细说明；本次认证各剂型生产线车间分布情况；药品生产管理和质量管理自查情况2.企业GMP实施情况应包含以下内容Ⅱ：本次认证品种车间洁净级别；仓储情况并注明阴凉库情况和危险品库情况；化验室情况；公用设施，水、电、汽供应情况；工艺用水制备情况；空气净化系统情况；物料管理情况；卫生管理情况；生产管理情况；质量管理情况；安全消防情况；三废处理情况。（四）企业组织机构图应有合理的组织机构图，并注明各部门名称、相互关系、部门负责人；企业质量管理部门应由企业负责人直接领导质量管理部门负责人与生产部门负责人不能兼任。（五）企业负责人、部门负责人简历；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表,并标明所在部门及岗位；高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表企业负责人、部门负责人简历应包括受教育情况、每一时段工作情况，特别是从事药品生产、经营情况；药学及相关专业技术人员登记表应有姓名、学历、毕业院校、专业、职称、职务、从药年限等；新条款要求主管生产和质量的企业负责人、部门负责人都应具医药或相关专业大专以上学历；中药制剂企业主管生产和质量的企业负责人、部门负责人应具有中药专业知识。（六）企业生产范围全部剂型和品种表；申请认证范围剂型和品种表药品生产企业许可证范围全部剂型和品种表应含通用名、规格、剂型、批准文号；本次认证范围剂型和品种表应含通用名、规格、剂型、执行标准、批准文号、并注明常年生产品种；申请认证品种的生产批准证明文件复印件应齐全；包括依据标准、药品批准文号；新药证书及生产批件等有关文件材料的复印件；生产品种的质量标准；本次认证品种生产地址应与药品批准证明文件中的相一致。（六）企业生产范围全部剂型和品种表；申请认证范围剂型和品种表注意：企业申报认证时，应将申报品种进行审核，看是否企业具备申报品种的生产能力，如：激素类药品、中药制剂、青霉素类药品、外用制剂等。（七）企业总平面布置图，以及企业周围环境图；仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图（含动物室）企业总平面布置图、周围环境图要求药品生产企业周围环境图应注明企业周围道路、相邻建筑物、相邻单位的名称。药品生产企业总平面布置图应注明所有车间位置、名称或车间编号，并注明申请认证车间位置、名称或车间编号，常年风向。（七）企业总平面布置图，以及企业周围环境图；仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图（含动物室）药品生产企业总平面仓储布置图要求注明注明企业仓储位置，注明危险品库位置；需注明合格品库、不合格品库、阴凉库、危险品库等位置；应注明原料库、成品库、包材库、标签库及特殊管理药品库位置；中药制剂企业应注明中药材库、净药材库位置。（七）企业总平面布置图，以及企业周围环境图；仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图（含动物室）质量检验场所平面布置图注明质检场所位置；质量检验场所平面图需注明理化室、仪器室、留样室等各功能间位置；微生物限度测定室、阳性菌室、无菌室、生物效价检测室应注明位置及洁净级别。（七）企业总平面布置图，以及企业周围环境图；仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图（含动物室）注意：青霉素类生产车间应有独立的建筑物；性激素类避孕药品生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并予以注明；β-内酰胺结构类药物生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并予以注明。（八）生产车间概况应包括所在建筑物每层用途和车间的平面布局、建筑面积、洁净区、空气净化系统等情况。其中对β-内酰胺类、避孕药、激素类、抗肿瘤类、放射性药品等的生产区域、空气净化系统及设备情况进行重点描述。（八）生产车间概况生产车间工艺布局平面图应注明生产车间各功能间名称；中药前处理车间、中药提取车间、动物脏器，组织洗涤车间，也应有工艺布局平面图；应注明各功能间空气洁净度等级；应标明人流物流流向。较清晰的工艺布置平面图（八）生产车间概况生产车间工艺设备平面图应注明生产车间各功能间使用设备名称；中药提取车间使用设备较大、占用多层空间时应标明每层设备；部分设备辅机与主机不再同一洁净级别的应注明。（八）生产车间概况生产车间工艺设备平面图原料药应有合成工序、精制工序设备平面图；企业的工艺设备应与所生产品种工艺相匹配；激素类、抗肿瘤类药物使用的独立设备应标明。不清楚的工艺设备平面布置图较清楚的工艺设备平面布置图（八）生产车间概况空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图洁净车间风管平面图中送风口、回风口和排风口的应明确标识；送风管、回风管、排风管应该清晰明确。空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图存在问题：企业质量检验场所洁净区送风、回风、排风平面布置图是最易漏报项。空气净化系统送风图不清晰空气净化系统送风图送风不够空气净化系统送风图管道不全空气净化系统送风管道图未按要求空气净化系统回排风图不清晰洁净区、普区间无缓冲洁净区与厕所共用回风（八）生产车间概况空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图较清晰的送回排（九）认证剂型或品种的工艺流程图，并注明主要过程控制点及控制项目本次申请认证剂型、品种工艺流程图应齐全；应有工艺控制点及控制项目；中药制剂工艺含前处理及提取的应有前处理提取工艺流程图；生化制剂工艺含前处理的应有前处理工艺流程图；原料药应包括全部批准生产工艺；工艺流程图应注明工艺过程的洁净级别；工艺流程应与质量标准一致。（十）关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证情况关键工序验证应能代表申请认证品种、剂型的整个生产过程。如：企业同时有中药制剂和化药制剂验证时应选中药制剂进行验证，应包括中药前处理及提取；主要设备验证应包括设备验证情况应与工艺流程图和设备平面图上的内容相匹配；共用设备应有清洗验证情况；制水系统验证应包括整个使用点验证情况；空气净化系统验证应包括每一个功能间；本次申请认证剂型及原料药所有品种都应验证。（十一）检验仪器、仪表、量具、衡器校验情况企业应按照质量检验标准的要求配备成品的所有质量检验仪器；需要委托检验的，应符合《国食药监安[2004]108号：关于药品GMP认证过程中有关具体事宜的通知》要求，并且受托方应有计量认证证书；应有相关仪器、仪表、衡器的校验情况，包括校验日期、校验周期和校验单位等。（十二）企业生产管理、质量管理文件目录上报企业所有企业生产管理、质量管理文件目录注意：有特殊要求的药品等的管理文件，如毒麻物料管理相关文件。（十三）企业符合消防和环保要求的证明文件消防证明应是公安消防部门出具的相关证明或证书，其他任何证明无效；环保证明应是环保监测部门出具的废水、废渣、废气的监测报告，环评部门出具的环评报告不予认可。企业申报资料真实性声明企业应对其提交申报材料的真实性负责。经办人应有企业法人授权委托书。医用氧生产企业申报要求医用氧生产企业认证时需提供省质量技术监督部门核发的《气瓶充装注册登记证》和省安全生产监督管理部门核发的《安全生产许可证》等；企业具有空分系统的应