药品生产验证管理一般 要求及常见缺陷分析

LOGO药品生产验证管理一般要求及常见缺陷分析药品生产验证管理一般要求及常见缺陷分析李亚武VALIDATIONVALIDATIONVALIDATION介绍方式验证基本要求比较☆☆中国中国GMPGMP☆☆EUGMPEUGMP☆☆WHOGMPWHOGMP☆☆ICHGMPICHGMP验证管理认证常见缺陷分析☆☆验证总计划验证总计划☆☆验证方案验证方案☆☆验证报告验证报告☆☆验证记录验证记录内容提要验证术语及其关系1验证策略及其适用范围2验证评估与风险分析3变更控制与再验证4验证术语(1.1)™校验（Calibration）在适当的量程范围内，与一参照标准或可溯源标准得到的结果比较，证实一个特定仪器或装置得到的结果符合规定限度。™确认（Qualification）证明并用文件记录任何厂房、系统和设备已正确安装和（或）正确运行并能导致期望结果的行动。通常确认是验证（开始阶段）的一部分，但各个确认步骤不单独构成工艺验证。™验证（Validation）确保某一特定的工艺、方法或系统始终如一地获得预定标准结果的书面计划和相关活动。EU/WHOGMP验证术语(1.2)应被校验应被确认应被验证应被验证仪器仪器设备设备工艺工艺验证术语(1.3)™--验证验证（（Validation））--确认确认（（QualificationQualification）工艺系统1系统2设备4设备5设备6设备1设备2设备3验证术语(1.4)校验校验以溯源为基础验证验证以开发以开发为基础为基础确认确认以工程为基础常见缺陷案例分析（一）™™校验校验--无校验计划或计划不全(“计划”信息:校验标准和限度/校验标准器具的溯源性、责任人、校验间隔时间、记录、当问题确定后采取的措施)；--校验人员不具备适当的资质或未经培训；--未根据“使用情况”定期进行校验和核实。™™WHOGMPWHOGMP--核实（Verification）除监控外，采用方法、规程、测试和其他评估以确定符合GMP原则。--设备、仪器和其他装置有一段时间不用时，再次使用前应核实其功能和校验状态，且结果满意后方可使用。常见缺陷案例分析（二）™™确认确认----因混合设备与原料药批生产规模不相适应，进行因混合设备与原料药批生产规模不相适应，进行““批的均一批的均一性性””验证；验证；----因灭菌设备与大容量注射剂批生产规模不相适应，进行无菌因灭菌设备与大容量注射剂批生产规模不相适应，进行无菌检查检查SOPSOP验证。验证。™™验证验证----PAIPAI检查检查::脂肪乳注射剂灭菌工艺验证。脂肪乳注射剂灭菌工艺验证。----产品关键工艺参数（在研发阶段）不确定。产品关键工艺参数（在研发阶段）不确定。注意：注意：ICHQ7a12.1ICHQ7a12.1（验证政策）规定（验证政策）规定各类验证的重要项目特征参数通常应在研发阶段或根据历史数据确定，并为重现性需要定义必要的范围。它们应包括：（1）定义原料的关键参数；（2）明确有可能对PAI重要质量特征产生影响的工艺参数；（3）确定日常生产和生产过程控制中每一个重要工艺参数的范围。验证术语(1.5)变更控制变更控制设计确认（DQ）工艺验证（PV）校验安装确认（IQ）性能确认（PQ）运行确认(OQ)验证环验证环验证评估验证评估验证术语(1.6)™验证是一个过程，不是一个事件;™BOD＝URS＝DQ;™新设备、系统或设备验证第一个步骤为DQ;™PQ应在IQ和OQ完成之后进行。PQ一般被描述为一项独立的验证活动，但有时可将OQ和PQ结合进行PVPVPQPQOQOQIQDQDQ验证术语(1.7)™™优良工程标准优良工程标准(GEP)(GEP)：指那些已经制定的工：指那些已经制定的工程方法和标准。一般地用来描述一个在工程行程方法和标准。一般地用来描述一个在工程行业用于交付、运作和维护固定资产的工程管理业用于交付、运作和维护固定资产的工程管理系统。系统。™™GEPGEP应用于制药行业时，不受应用于制药行业时，不受GMPGMP约束。但约束。但是是*GEP㊣＋GMP㊣＝Qualification㊣*GEP㊣＋GMP⊙＝Qualification⊙*GEP⊙＋GMP㊣＝Qualification⊙ⅰ新工艺的初始验证；ⅱ改进工艺后续验证；ⅲ改进工艺再验证。ⅰⅰ新工艺的初始验证；新工艺的初始验证；ⅱⅱ改进工艺后续验证；改进工艺后续验证；ⅲⅲ改进工艺再验证。改进工艺再验证。工艺验证合格的公用设施合格的设备和系统按照SOPs培训的人员批准的MF及其SOP常见缺陷案例分析（三）™™DQDQ--如API具较强的引湿性,HAVC不合理的除湿系统。--WFI：分配系统使用终端过滤器。™™IQIQ--无校验要求或校验要求不明确；--未对设备供应商提供的操作指南、维护手册收集和整理。™™OQOQ对设备或系统一种或一组运行条件试验/测试，未规定运行上下限（即昀差条件）。™™PQPQPW：通常用2/3阶段方法证明系统长期运行性能的可靠性和一致性。但PQ方案无常规模式监控要求（如取样位置、取样频次、测试标准等。验证策略验证策略RetrospectiveValidationConcurrentValidationProspectiveValidationDevelopmentValidation回顾性验证回顾性验证同步验证同步验证前验证开发性验证开发性验证开发性验证开发性验证™™一系列文档资料用于证明研发过程是根一系列文档资料用于证明研发过程是根据开发计划进行的每一个环节都在关键据开发计划进行的每一个环节都在关键步骤得到了正式的审核和批准。步骤得到了正式的审核和批准。™™开发性验证的昀后结果是技术交接文开发性验证的昀后结果是技术交接文档。技术交接文档表示产品或工艺开发档。技术交接文档表示产品或工艺开发活动的结束。活动的结束。技术交接文档技术交接文档内容内容™™材料清单材料清单//处方清单；处方清单；™™质量标准；质量标准；试验方法（原辅料、中间品、成品）™™推荐的设备；推荐的设备；™™生产方法；生产方法；™™稳定性报告；稳定性报告；™™开发计划＋论点；开发计划＋论点；™™重要参数清单；重要参数清单；™™批生产比较批生产比较--批处方；--稳定性批量；--用于临床试验批量；--放大批量；--验证批量；管理管理™研发人员正式审阅和批准；™生产、质控、工程和质保部门正式接受。前验证前验证™™首选的验证方式首选的验证方式™™须在其昀终产品上市之前完成。须在其昀终产品上市之前完成。EUGMP还规定：如果工艺验证中生产的产品拟投放市场，其生产条件应完全符合GMP的要求，包括验证的结果完全符合设定标准，生产的产品符合药品注册证的相关要求。™™工艺验证的批次量应与正式生产的批相同。工艺验证的批次量应与正式生产的批相同。同步验证同步验证™™ICHGMPICHGMP以下几种情况下，无法获得重复的生产数据时可采用同步验证：--API生产批次有限。*费用很高；*生产流程很长。--API不经常生产。--API生产所采用的经验证的生产工艺有所改变。同时规定：在全程监控和监测之下，API的各批次可在验证完成之前被放行和销售。™™EUGMPEUGMP对进行同步验证的决定必须证明其合理性、有文档记录并经过管理层的批准。™™FDA:FDA:需要知道在同步验证计划中生产的药品将投放到需要知道在同步验证计划中生产的药品将投放到哪个市场。在执行同步验证前，哪个市场。在执行同步验证前，FDAFDA需要审阅和批准后需要审阅和批准后才能开始才能开始。前验证和同步验证文件要求前验证和同步验证文件要求应包括但不限于以下方面：（1）工艺的简短描述；（2）应验证的关键工艺步骤的摘要；（3）所要使用的设备/设施清单（包括称量设备/监控设备/记录设备）以及他们的校验状态；（4）成品放行的质量标准；（5）相应的检验方法清单；（6）建议在线控制及合格标准，以及分析方法验证；（7）拟进行的额外试验和合格标准，以及分析方法验证；（8）取样计划；（9）记录和评估结果的方法；（10）职能部门的职责；（11）建议的时间进度表EUGMP回顾性验证回顾性验证ICHGMPICHGMP™当工艺运行良好且原料、设备、系统、设施或生产工艺等没有发生变更可采用。™采用回顾性验证。工艺必须符合以下条件--已确定关键质量特性和关键工艺参数。--已建立适当的中间控制方法及可接受标准。--除与设备适应性无关的操作人员失误或设备故障外，未发生显著的工艺问题或产品差错）。--已对现存的API建立杂质概况。回顾性验证ICHGMPICHGMPƒƒ回顾性验证所选批次必须代表考察期内所回顾性验证所选批次必须代表考察期内所有批次的状况，其中应包括有不符合规定有批次的状况，其中应包括有不符合规定的任何批次，并且有足够批次数以保证工的任何批次，并且有足够批次数以保证工艺的一致性。艺的一致性。ƒƒ留样样品可被用回顾性验证以获得必要的留样样品可被用回顾性验证以获得必要的数据。数据。回顾性验证EUGMPEUGMP™回顾性验证仅适合用于良好确立的稳定工艺，当近期内产品的成分、操作规程或设备已有变更时，则不得采用回顾性验证的方式。™此类的工艺验证应基于历史数据。验证的步骤包括：制定具体的验证方案、对数据资料回顾审核并出具报告，得出结论并提出建议。™回顾性验证的原始数据可包括批生产记录、批包装记录、工艺控制图、维修日志、人员变更记录、工艺能力分析（cPk），成品数据（包括趋势图和稳定性测试结果）等。™所选择进行回顾性验证的批，应能代表回顾阶段中生产的所有的批，包括没有达到规定质量标准的批，此外，应有足够数量的批，以证明所采用工艺的一致性。™有时，可能需要对留样进行额外的检验，以获得一定数量或类型的数据，供工艺的回顾性验证之用。验证规模™™验证时工艺运行的次数应依据工艺的复杂性或验证时工艺运行的次数应依据工艺的复杂性或考虑工艺变更的大小来定考虑工艺变更的大小来定--前验证和同步验证：原则上应采用三个连续的完成批次。但有些情况下（例如复杂的API工艺或完成时间很长的API工艺），应增加验证批数以证明工艺的一致性。--回顾性验证：应检查10-30批连续批次的数据以评估一致性。如经证明合理可减少验证批次。ICHGMP验证评估验证评估™™定义：用来监控因验证系统变化而带来的影定义：用来监控因验证系统变化而带来的影响，并对其进行矫正和再验证。响，并对其进行矫正和再验证。----变更控制审核；变更控制审核；----仪器校验报告；仪器校验报告；----批记录审核；批记录审核；----设备使用记录；设备使用记录；----年度产品质量回顾；年度产品质量回顾；----设备维修和检测报告设备维修和检测报告----产品失败调查；产品失败调查；----人员变动；人员变动；----审计报告；审计报告；----工艺能力指数分析。工艺能力指数分析。验证评估验证评估EUGMPEUGMP™必须定期对设施、系统、设备和工艺，包括清洁进行评估，以确认它们处在经验证的受控状态。ICHGMPICHGMP--对已验证的系统的定期回顾™应对系统或工艺过程进行定期的评估以证明他们仍然处在一个有效的工作状态中，™当系统或工艺没有显著变化，且质量复查的结果表明该系统或工艺一直在生产符合要求的产品，则可免除再次验证。风险分析风险分析™风险分析（（RiskanalysisRiskanalysis））用以评估和辨别设备或工艺功能关键参数的方法。™EUGMP----应对设施、系统和设备变更可能带来的影响应对设施、系统和设备变更可能带来的影响进行评估，包括做必要的风险分析，并据此确进行评估，包括做必要的风险分析，并据此确定再确认或再验证的必要性及其范围。定再确认或再验证的必要性及其范围。™WHOGMP----厂房设施或设备以及可能影响产品质量的生厂房设施或设备以及可能影响产品质量的生产工艺发生重大变更时，因进行验证。应采用产工艺发生重大变更时，因进行验证。应采用风险评估手段来确定所需验证的范围和程度。风险评估手段来确定所需验证的范围和程度。变更控制变更控制™变更控制（ChangeCon