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第十九章镇痛药第一节概述•疼痛–概念：～是一种因实际的或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有精神和情绪的改变，以及心血管和呼吸方面的变化•疼痛为一保护机制；症状；剧痛后果严重–分类•躯体痛：急性痛(锐痛)；慢性痛(钝痛)•内脏痛•神经性痛–主要递质•谷氨酸和神经肽类(快递质)•P物质(慢递质)概述•缓解疼痛的药物分类–广义上包括•麻醉性镇痛药–阿片类镇痛药•非麻醉性镇痛药–解热镇痛抗炎药–局部麻醉药–对某些特殊疼痛有效药物(如卡马西平)–某些抗抑郁药–狭义上指•阿片类镇痛药概述•镇痛药(analgesics)–指作用于中枢神经系统特定部位，在不影响患者意识状态下选择性地减轻或缓解疼痛，同时减轻疼痛引起的不愉快情绪的药物–又称为阿片类镇痛药(opioidanalgesics)或麻醉性镇痛药(narcoticanalgesics)、成瘾性镇痛药(addictiveanalgesics)–绝大多数被归入管制药品之列概述•分类–吗啡及其相关阿片受体激动药–阿片受体部分激动药和激动-拮抗药–其他镇痛药第二节吗啡及其相关阿片受体激动药•阿片(opium)–罂粟科植物罂粟(papaversomniferum)未成熟蒴果浆汁的干燥物•含20余种生物碱•仅吗啡、可待因和罂粟碱有临床药用价值–菲类生物碱•吗啡产生阿片样作用•可待因镇痛作用弱–异喹啉类生物碱•罂粟碱松弛平滑肌、舒张血管吗啡及其相关阿片受体激动药•吗啡(morphine)–阿片中的主要生物碱，含量达10％–来源及化学•结构的基本骨架是以A、B、C、D环构成的氢化菲核•菲核环A与环C间有氧桥，环B与环D相稠合•环A上的酚羟基和环C上的醇羟基有药理作用吗啡及其相关阿片受体激动药•环A上酚羟基的氢被甲基取代可待因•环A和环C上的羟基均被甲氧基取代蒂巴因结构修饰埃托啡(etorphine)•叔胺氮上甲基被烯丙基取代吗啡拮抗药：烯丙吗啡、纳洛酮•破坏氧桥和17位无侧链阿扑吗啡(apomorphine)•3位和6位羟基被取代药动学改变吗啡及其相关阿片受体激动药•体内过程–常(皮下、硬膜外或椎管内)注射给药；口服吸收快，但首关消除多–游离型吗啡迅速分布全身，肺、肝、肾和脾浓度最高,组织滞留时间短–脂溶性低，仅少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用–代谢物吗啡-6-单葡萄糖醛酸苷有药理活性，其血药浓度和镇痛强度均高于吗啡，t1/2稍长–与葡糖醛酸结合，主要以吗啡-6-葡糖醛酸的形式经肾排泄，少量乳汁排泄，可通过胎盘–肾功能减退和老年患者易蓄积吗啡及其相关阿片受体激动药•药理作用–与各种亚型阿片受体结合，激动受体→多种药理作用–中枢神经系统•镇痛•镇静、致欣快•抑制呼吸•镇咳•缩瞳•其他中枢作用–平滑肌：胃肠道、胆道等–心血管系统：扩血管、模拟缺血预适应–其它：如抑制免疫吗啡及其相关阿片受体激动药1中枢神经系统(1)镇痛作用–镇痛作用很强,持效4～6h；对各种疼痛均有效•对持续性钝痛作用大于间断性锐痛，对组织损伤、炎症和肿瘤所致疼痛的效果优于神经性疼痛•sc→减轻或消除疼痛；椎管内注射→节段性镇痛–不影响意识和其他感觉–机理：激动中枢神经系统特定部位的阿片受体吗啡及其相关阿片受体激动药(2)镇静、致欣快作用–镇静•改善疼痛等原因所致情绪反应，嗜睡、精神朦咙等•提高对疼痛的耐受性–引起欣快症(euphoria)：满足感(contentment)和飘然欲仙(well-being)等•镇痛良效和强迫用药的重要原因•致欣快作用对正处于疼痛折磨的病人明显–机理：•激活边缘系统和蓝斑核的阿片受体•中脑边缘叶的中脑腹侧背盖区-伏隔核多巴胺能神经通路与阿片肽/受体系统相互作用吗啡及其相关阿片受体激动药(3)抑制呼吸–作用•治疗量即抑制呼吸：使呼吸频率减慢(最明显)、潮气量和每分通气量减少，作用较持久；急性中毒时呼吸可至3～4次/min→严重缺氧，与给药途径有关•麻醉药、镇静催眠药、酒精等可加重之•呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主因•吗啡抑制呼吸的同时，不伴有对延髓心血管中枢的抑制，此与全麻药和其他中枢抑制药不同–机制•作用于呼吸中枢的阿片受体，降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性；抑制脑桥呼吸调节中枢吗啡及其相关阿片受体激动药(4)镇咳–作用•作用很强，但易成瘾，以可待因代替•直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失–机理：激动延脑孤束核(参与咳嗽反射)的阿片受体(5)缩瞳–作用•缩瞳，针尖样瞳孔为其中毒特征•缩瞳作用无耐受性•治疗量可降低(正常人和青光眼患者)眼内压–机理同中脑盖前核阿片受体结合，兴奋动眼神经缩瞳核吗啡及其相关阿片受体激动药(6)其他中枢作用•作用于下丘脑体温调节中枢，改变体温调定点•略降低体温；长期大剂量则升高体温•兴奋延脑催吐化学感受(CTZ)•恶心、呕吐•抑制下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)和促性腺激素释放激素(GnRH)•降低血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)、黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的浓度•促进垂体后叶释放抗利尿激素吗啡及其相关阿片受体激动药2平滑肌(1)兴奋胃肠道平滑肌和扩约肌，作用强持久–胃肠道存在高密度的阿片受体–提高肌张力，使胃蠕动减慢和排空延迟–提高胃窦部及十二指肠上部的肌张力，引起食物反流，药物吸收减少–使小肠及大肠平滑肌张力增加甚至痉挛，使推进性蠕动减弱，肠内容物通过延缓和水分吸收增加–抑制消化腺分泌，使食物消化延迟–回盲瓣及肛门括约肌张力↑，内容物通过受阻–抑制中枢，减弱便意和排便反射，引起便秘←作用于中枢及肠道的阿片受体吗啡及其相关阿片受体激动药(2)胆道平滑肌•治疗量时引起胆道平滑肌痉挛，奥狄括约肌收缩，胆总管压及胆囊内压升高、上腹不适甚至胆绞痛，阿托品可部分缓解(3)其他•降低子宫张力可延长产妇分娩时程•收缩输尿管平滑肌，提高膀胱外括约肌张力，引起肾绞痛、尿潴留•大剂量引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，因促进柱状细胞释放组胺吗啡及其相关阿片受体激动药3心血管系统–扩张血管，降低外周阻力→体位性低血压–机理•吗啡使组胺释放•吗啡作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低→外周血管扩张•抑制呼吸引起CO2潴留→脑血管扩张和阻力降低→脑血流增加、脑脊液压力升高(颅内压增高)–模拟缺血性预适应(ischemicpreconditioning，IPC)•对心肌缺血性损伤有保护作用，减小梗死病灶及心肌细胞死亡，因作用于δ1受体而激活KATP通道吗啡及其相关阿片受体激动药4免疫系统–抑制免疫系统：抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子分泌，减弱自然杀伤细胞(NKC)的细胞毒作用，与激动μ受体有关–抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白诱导的免疫反应，是吗啡吸食者易感染HIV的主要原因5其他–扩张皮肤血管→脸颊、颈项和胸前皮肤发红，与促组胺释放有关吗啡及其相关阿片受体激动药内源性阿片肽和阿片受体共同组成机体的镇痛系统–痛觉传入神经末梢通过释放谷aa、SP等递质–内源性阿片肽(由特定的神经元释放)激动脊髓感觉神经突触前、后膜上的阿片受体→通过百日咳毒素敏感的G蛋白耦联机制，抑制腺苷酸环化酶→促进K+外流、减少Ca2+内流→使突触前膜递质释放减少、突触后膜超极化→减弱或阻滞痛觉信号的传递→镇痛–阿片类药物的镇痛作用是同时通过直接抑制源自脊髓背角的痛觉上行传入通路和激活源自中脑的痛觉下行控制环路来实现的吗啡及其相关阿片受体激动药•通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等部位的阿片受体，主要是μ受体→模拟内源性阿片肽对痛觉的调制功能→镇痛作用•激动中脑边缘系统和蓝斑的阿片受体→影响多巴胺能神经功能→缓解疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快•A–B•C–d