第二章中枢神经系统药物中枢神经系统是人体神经系统最主要的部分包括脑和脊髓主要功能:传递、储存、加工信息,产生各种生理活动,支配、控制人的全部行为。作用于中枢神经系统,对中枢神经系统活动起到抑制或兴奋作用,用于治疗中枢神经系统疾病。第二章中枢神经系统药物镇静催眠药sedative-hypnotics1抗癫痫药物antiepileptics2抗精神病药antipsychotics3抗抑郁药antidepressants4镇痛药analgesics5中枢兴奋药centralstimulants6睡眠的作用失眠的危害失眠怎么办?第一节镇静催眠药sedative-hypnotics作用:镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点:不同剂量产生不同作用镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。小剂量镇静中等剂量催眠大剂量麻醉、抗癫痫过量死亡第一节镇静催眠药sedative-hypnotics第一节主要学习内容异戊巴比妥NNClONHNHOOO地西泮结构命名发现理化性质作用机制代谢方式构效关系合成一、结构与命名异戊巴比妥(amobarbital)第一节NHNHOOO135巴比妥酸(丙二酰脲)巴比妥类药物5,5-双取代化学名:5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮额外氢(标氢)表示方法:由定位号和H,加上圆括号组成,紧接在结构特征定位号的后面。与加氢相区别二、理化性质1、弱酸性溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液通过成Na盐增加水溶性,可制成注射剂钠盐水溶液呈碱性,勿与酸性药物配伍使用第一节异戊巴比妥(amobarbital)内酰胺内酰亚胺醇2、水解性:酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.•水解速度与温度、pH有关:–10%溶液于35℃贮存时,在一个月内分解达22%–如于1℃贮存,二个月基本无变化–pH↑,水解↑第一节异戊巴比妥(amobarbital)3、与重金属(铜、银等)形成盐-----可用于鉴别a.吡啶硫酸铜反应:巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜试液反应,显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。H2O-PyrNCuN2+HNNHOOOR1R2HNNOOR!R2OHHNNOOR1R2O-+H+NHNOOR1R2OHNNOOR1R2OCuNN第一节异戊巴比妥(amobarbital)第一节b.银盐反应在碳酸钠溶液中加入硝酸银,生成银盐沉淀HNNHOOORR'2AgNaHNNOORR'O-NNORR'OAgNaOHNNOORR'OAgHNNOORR'OAgNNORR'OAgAgOAgNO3HNNOORR'ONaAgNO3Na2CO3AgNO3异戊巴比妥(amobarbital)第一节异戊巴比妥(amobarbital)三、作用机制•作用于网状兴奋系统的突触传递过程--通过抑制上行激活系统的功能--使大脑皮层细胞兴奋性下降•产生镇静、催眠及抗惊厥作用。•代谢部位:肝脏•代谢途径:5位取代基的氧化、环丙酰脲环的水解第一节异戊巴比妥(amobarbital)四、药物代谢可从肾脏消除,对肝、肾功能不全者禁用。第一节异戊巴比妥(amobarbital)五、构效关系作用的强弱和快慢作用时间长短解离度5,5-取代基的代谢难易脂水分配系数lgP结构非特异性药物•体内解离度:在生理pH7.4的条件下,弱酸类[RCOOH]lgpKapH[RCOO]药物发挥作用应有适当的解离度分子形式透过生物膜第一节解离度与药效的关系几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用NHOOOR1HHN135pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02苯巴比妥7.4050海索比妥8.490.91第一节解离度与药效的关系NNHOOONHOOOHN可进入中枢产生活性海索比妥作用比苯巴比妥快什么是脂水分配系数?•脂溶性和水溶性的相对大小•化合物在互不混溶的生物相(常用正辛醇)和水相中分配平衡后P=C生物相/C水相第一节脂水分配系数与药效的关系脂水分配系数与药效的关系:–水溶性利于在体液中转运–脂溶性利于透过细胞膜–保证药物既能在体液中转运,又能透过血脑屏障到达作用部位应有合适的的脂水分配系数第一节脂水分配系数与药效的关系第一课件网()1)R、R1总碳数以4-8为最好碳数超过8则产生惊厥作用2)R2=甲基,可降低酸性和增加脂溶性若在两个氮原子上都引入甲基,则产生惊厥作用3)将C-2上的氧以硫代替,脂溶性增加,起效快第一节脂水分配系数与药效的关系NHNOOORR1135R2易氧化药物作用时间短不易氧化药物作用时间长长效中效短效超短效第一节5,5-取代基代谢难易与药效的关系饱和直链烷烃或苯环,不易被代谢氧化,难以通过肾脏排除,药效长;支链烷烃或不饱和烃基,氧化代谢容易,药效短。常见的巴比妥类药物分类药物名称pKaR1R2R3X长效巴比妥7.8C2H5-C2H5-HO长效苯巴比妥7.4C2H5-C6H5HO中效异戊巴比妥7.9C2H5-Me2CHCH2CH2-HO中效环己巴比妥7.5C2H5-HO短效戊巴比妥8.0C2H5-HO短效司可巴比妥7.9CH2=CHCH2-HO超短效海索比妥8.4C2H5-CH3O超短效硫喷妥7.6C2H5-HSCH3(CH2)3CHCH3CH3(CH2)3CHCH3CH3(CH2)3CHCH3NNHOOXR1R2R3第一节构效关系R(R1)=H:无活性R,R1总碳数:4~8直链烃或芳烃:长效支链烃或不饱和烃:短效甲基取代,起效快S替代,起效快NHNOOORR1R2以丙二酸二乙酯为原料第一节异戊巴比妥(amobarbital)六、合成方法OOOOBrEtONaOOOOEtONaCH3CH2BrOOOOEtONaNH2CONH2NHNONaOOHClNHNHOOO临床应用:镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑缺点:成瘾性、耐受性、安全范围•自2001-04-09起,法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症•苯巴比妥对癫痫的治疗,无争议使用受限第一节异戊巴比妥(amobarbital)第一节镇静催眠药sedative-hypnotics1、巴比妥类(20世纪初)-----异戊巴比妥2、苯并二氮杂卓类(20世纪60年代)-----地西泮3、新型镇静催眠药(20世纪90年代)-----吡唑坦按结构分类:一、发现地西泮(diazepam)第一节氯氮唑(利眠宁)临床上第一个治疗神经官能症-如紧张、焦虑和失眠的药物不良反应比巴比妥类药物少;安全范围大。地西泮(安定)现已广泛用作催眠药控制癫痫持续状态较好的药物二、结构与命名地西泮(diazepam)第一节安定1,4-苯并二氮杂卓化学名:1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮遇酸(或碱液)受热易被水解三、理化性质----水解开环地西泮(diazepam)第一节NNOCl12457可逆性开环酸性:开环碱/中性:闭环如:在胃酸作用下,4,5开环;进入碱性肠道,又闭环。4,5开环,不影响生物利用度如何通过结构修饰增加1,2位的水解稳定性?在7位和2’位有强的吸电子基团存在时,水解反应几乎都在4,5位上进行。在苯二氮卓环1,2位上并合五元含氮杂环,如三唑环,增加了对代谢的稳定性,并可提高其与受体的亲和力。地西泮(diazepam)第一节R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑TriazolamNNNNClR2R1【三唑仑】别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药,强力的安眠镇定用药,致眠效果是安定的五十至一百倍,每次用药0.25mg~0.5mg,可以伴随酒精类共同服用,致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道,压碎后溶于水中,饮料里,或食品中,(咖啡除外)4片即可,十分钟起效。在4,5位并入四氢噁唑环,可使作用增强。R1R2R3R4NamesHFBrH卤沙唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑FlutazolamOR1NONR4R3R2地西泮(diazepam)第一节苯二氮卓类药物的结构类型母环:1,4苯并二氮杂卓第一节NNClON1去甲基NHNClO去甲地西泮地西泮C3氧化NNClO替马西泮OHNHNClO奥沙西泮OH葡萄糖醛酸结合物四、药物代谢地西泮(diazepam)第一节代谢部位----肝脏催眠作用较弱,副作用小,半衰期短,适宜于老年人和肝肾功能不良者使用NNOCl12457七元亚胺内酰胺环为活性必需结构引入吸电子取代基,能显著增强活性,减少1,2开环五、构效关系地西泮(diazepam)第一节引入甲基可增强活性,代谢脱去后,活性保留杂环稠和,活性保持被羟基取代,活性稍下降而毒性降低。并入四氢噁唑环,活性增强•作用靶点:中枢的苯二氮卓受体•发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用,主要用于治疗神经官能症•较好的抗焦虑和镇静催眠作用,安全范围大•目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物六、药物作用地西泮(diazepam)第一节七、合成方法地西泮(diazepam)第一节ClNO(CH3)2SO4CH3C6H5ClN+O.CH3SO4-Fe,HClC2H5OHClNHOClCH2COClC6H12ClNOOCl(CH2)6N4.HClCH3OHNNOCl3-苯-5-氯嗯呢第一节镇静催眠药sedative-hypnotics1、巴比妥类(20世纪初)-----异戊巴比妥2、苯并二氮杂卓类(20世纪60年代)-----地西泮3、新型镇静催眠药(20世纪90年代)-----唑吡坦按结构分类:•第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药•常用酒石酸盐NNON136第一节吡唑坦zolpidem第一课件网()选择性地与苯二氮卓ω1受体亚型结合–与ω2、ω3受体亚型亲和力很差具较强的镇静、催眠作用,剂量小,时间短对呼吸系统无抑制作用抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内,极少产生耐受性和身体依赖性第一节唑吡坦zolpidem作用靶点作用特点•目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药学习要求•熟悉镇静催眠药的结构类型。•掌握药物:异戊巴比妥(化学名,合成)地西泮•熟悉药物:奥沙西泮三唑仑唑吡坦•熟悉巴比妥类药物和苯二氮卓类药物的构效关系第二章中枢神经系统药物镇静催眠药sedative-hypnotics1抗癫痫药物antiepileptics2抗精神病药antipsychotics3抗抑郁药antidepressants4镇痛药analgesics5中枢兴奋药centralstimulants6病因第二节抗癫痫药物antiepileptics•大脑功能失调综合症–由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高–产生阵发性放电–并向周围扩散特点•突然性短暂性反复性类型大发作小发作精神运动性发作局限性发作癫痫持续状态第二节抗癫痫药物antiepileptics作用抑制大脑神经的兴奋性,防止和控制癫痫的发作。结构分类(一)巴比妥类及其同型物(二)乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类(三)苯二氮卓类(四)二苯并氮杂卓类(五)其他类第二节巴比妥类及其同型物NHNHC2H5OOO苯巴比妥NHNHC2H5OO扑米酮第一课件网()第二节乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类NHCH3OOC2H5乙琥胺(丁二酰亚胺)NHHNOO苯妥英NOCH3OOCH3CH3三甲双酮(噁唑烷酮)控制癫痫大发作和局限性发作,镇静作用小。应用于小发作毒副作用较大对小发作和其他类型有效,对大发作无效通式XNR1R2OOR3XCONHCH2CH2NHOCH2•化学名:•5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐第二节苯妥英钠(sodiumphenytoin)NHNOONa15结构与命名第二节苯妥英钠(sodiumphenytoin)理化性质1.吸湿性和碱性•钠盐具有吸湿性•空气中易吸收CO2,析出苯妥英,须密