诊治扩张性心肌病的进展

诊治扩张性心肌病的进展心肌病的定义和分类•心肌病是指合并有心脏机能障碍的心肌疾病，其类型包括扩张型心肌病、肥厚型心肌病限制型心肌病、致心律失常性右室发育不全心肌病、未分类的心肌病。1995年中华心血管病学会组织专题研讨会，提出诊断参考标准•临床表现为心脏扩大、心室收缩功能减低伴或不伴有充血性心力衰竭，常有心律失常，可发生栓塞和猝死等并发症。•心脏扩大X线检查心胸比＞0.5，超声心动图示全心扩大，尤以左心室扩大为显，左室舒张期末内径≥2.7cm/m2，心脏可呈球型。•3.心室收缩功能减低超声心动图检测室壁运动弥漫性减弱，射血分数小于正常值。•心内膜心肌活检：病理检查对本病诊断无特异性，但有助于与特异性心肌病和急性心肌炎的鉴别诊断。用心内膜心肌活检标本进行多聚酶链式反应（PCR）或原位杂交，有助于感染病因诊断；或进行特异性细胞异常的基因分析。•有条件者可检测患者血清中抗心肌肽类抗体如抗心肌线粒体ADP/ATP载体抗体、抗肌球蛋白抗体、抗β1-受体抗体、抗M2胆碱能受体抗体，作为本病的辅助诊断。临床上难与冠心病鉴别者需作冠状动脉造影。•4.必须排除其他特异性（继发性）心肌病和地方性心肌病（克山病），包括缺血性心肌病、围产期心肌病、酒精性心肌病、代谢性和内分泌性疾病如甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退、淀粉样变性、糖尿病等所致的心肌病、遗传家族性神经肌肉障碍所致的心肌病、全身系统性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等所致的心肌病、中毒性心肌病等才可诊断特发性扩张型心肌病。•扩张性心肌病（DCM）•肥厚型心肌病（HCM）HCM以左心室和或右室肥厚为特征，通常表现为室间隔非对称性肥厚、左心室容量正常或减低、左室流出道收缩期压力差加大。•限制型心肌病（RCM）RCM以一侧或双侧心室充盈受限和舒张期容量降低为特征，收缩功能和室壁厚度正常或接近正常，可见间质纤维化。•致心律失常性右室心肌病致心律失常性右室心肌病以右室心肌被纤维脂肪组织进行性替代为特征，家族性发病颇为常见，多为常染色体显性遗传，心律失常和猝死多见，尤其是年轻患者。临床表现为右心室进行性扩大，难治性右心衰和/或室性心动过速。•未分类的心肌病是指不适合归类为上述类型的心肌病，例如弹力纤维增生症，非致密性心肌病、心室扩张不明显的收缩功能减退、线粒体损害。有些疾病可以表现为多种类型心肌病的特征，如淀粉样变性，系统性高血压。心律失常和传导性疾病可以是原发性心肌病，目前未列入心肌病范畴。•特异性心肌病是指与特异心脏病或系统性疾病有关的心肌疾病。如缺血性心肌病，瓣膜性心肌病、高血压性心肌病、炎症性心肌病、代谢性心肌病、系统性疾病、神经肌肉性疾病、过敏性和中毒性疾病、围产期心肌病、克山病。心肌病的诊断应参照WHO/ISFC1999年的定义和分类。•强调一下，缺血性心肌病是冠心病的晚期阶段，是由于冠关动脉粥样病变引起的心肌氧供和氧需之间不平衡而导致心肌细胞缺血坏死，心肌细胞减少和心肌纤维化，心肌瘢痕形成，最终导致心肌扩大和心力衰竭的结果。扩心病是排除诊断。两者极易相互混淆和误诊。鉴别病史，年龄、心电图变化，冠心病的易发因素，心肌酶谱、超声心动图。•一．扩张性心肌病（DCM）•DCM以左心室或双心室扩张和收缩功能受损为特征。其病因可以是特发性、家族/遗传、病毒和/或免疫性、酒精/中毒性，或是已知心血管病的心肌功能损害程度不能以负荷状态或缺血损害程度来解释（即特异性心肌病）。•扩心病简介*新增病例5—8年/100，000•*占心衰总人数的10—15%•*是青少年、儿童心衰的主要病因•*死亡率高•*10年生存率低（10—30%）•扩心病的发病机制•*急性病毒心肌炎后病毒持续性感染•*自身免疫导致心肌进行性损害•病毒性心肌炎向扩心病转化的机制•*细胞免疫异常T细胞能够被病毒等激活并增殖，浸润心肌，造成免疫损伤。•*病毒RNA持续存在病毒RNA复制，产生无侵袭性具抗原性的病毒RNA，触发机体免疫反应。•*细胞凋亡病毒感染，激活细胞凋亡的程序，进入细胞凋亡，心肌细胞破坏，心肌扩张。•*自身抗体的损害作用病毒诱导心肌细胞抗原暴露，HLA-Ⅱ异常表达，刺激自身抗体形成，肌苷酸转位酶（ANT）是心肌线粒体蛋白中含量丰富的多肽，分子量30KD，具有器官特异性抗原决定簇；抗ANT抗体与ANT结合导致细胞能量代谢障碍，使心肌功能受损。抗ANT抗体与钙通道发生交叉反应，使心肌细胞钙超载。抗心脏G—蛋白偶联受体抗体，抗β1—受体抗体，正性变时效应。抗心肌肌球蛋白抗体，可直接导致心肌损害，抗肌球蛋白抗日本（抗—Myosin）阳性患者心功能明显差于阴性患者。•一．扩张型心肌病的早期诊断•*扩张性心肌病患者抗心肌多肽自身抗体的分析，抗心肌抗体特异性91.7%•*扩张型心肌病的临床诊断和分期•心室扩大：左心室舒张期末内径(LVEDd)55mm,心胸比0.5•收缩功能受损：EF45%，室壁活动弥漫性减弱•武汉同济医学院临床资料分析•临床分期样本量病程心功能HTR（%）LVEDdLVEF•无心衰21（9.5%）3.06±0.02Ⅰ0.52±0.0256.95±7.0746.52±6.56•心衰138(62.4%)3.78±3.66Ⅱ一Ⅲ0.58±0.0663.77±8.3037.83±0.38•严重心衰62(28.1%)6.116.36Ⅲ0.62±0.0669.87±7.7631.60±9.77•扩张型原发性心肌病心电图表现•心律失常•第一度房室传导阻滞•非特异性ST-T异常Q波•室性早博•心房肥大•左束支后分支阻滞•超声心动图•本病早期即可见到心腔轻度扩大，尤其左心室，室壁运动减弱，后期各心腔均扩大，室间隔与左室后壁运动也减弱。二尖瓣前叶双峰可消失而前后叶呈异向活动。左室射血分数常减至50%以下，心肌缩短比数也减小。可能有少量心包积液。核素心室造影•显示心腔扩大与室壁运动减弱，左室喷血分数减少，运动后更为明显。•收缩时间间期早期即可不正常，左心室喷血时间（LVET）缩短，喷血前期（PEP）延长、PEP/LVET增大。心导管检查•早期近乎正常，左右心室舒张末期压可以稍增高。有心力衰竭时心排血指数减小，动静脉血氧差大，肺动脉及心房压增高。心血管造影示心腔扩大，室壁运动减弱。•一．扩心病的治疗•本病的早期表现为心室扩大，心律失常，然后逐渐发展为心力衰竭，出现心力衰竭症状后，5年生存率仅率40%。扩心病的治疗主要是改善症状，预防并发症和阻止病情进展，少数病人病情恶化需要进行心脏移植。近年来DCM的治疗转向针对免疫介导心肌损伤的早期干预。•1）扩心病的常规治疗•也就是心衰的治疗，包括ACEI、利尿剂、地高辛•室性心律失常和猝死是DCM的常见症状，可用β—阻滞剂、胺碘酮。•栓塞的防止，应用阿司匹林、华法令。•1）β—阻滞剂对扩心病的干预•儿茶酚按引起心脏损害。近年来发现DCM患者血清存在抗β1—肾上腺素受体抗体，该抗体介导心肌细胞钙超负荷，加用美托洛尔可以阻止该效应。DCM患者血清中，TNF—α，IL—10，STNF—R水平升高，运用β—阻滞剂具用免疫调节作用治疗后可显著降低上述三种因子水平。长期应用美托洛尔治疗DCM可以预防患者病情恶化，改善临床症状和左心室功能。主张早期应用β—阻滞剂。•1）钙拮抗剂对扩心病的干预•扩张型心肌病患者中存在抗ADP/ATP载体抗体，检出率高达60—95%。该抗体通过增加心肌细胞膜钙电流和胞浆游离钙浓度，引起心肌细胞损伤，应用钙拮抗剂可以防止该效应的发生。DIDI试验地尔硫卓60—90mg一日三次。明显增加患者的心脏指数和运动耐量。ISDDC试验，心胸比减少，LVDEd减少。LVEF增加（35.75±10.78%增加42.5±11.4%）。因心衰住院减少，死亡率降低。其主要药理机制是干预抗体介导心肌损害和保护心肌。•1）钙拮抗剂对扩心病的干预•扩张型心肌病患者中存在抗ADP/ATP载体抗体，检出率高达60—95%。该抗体通过增加心肌细胞膜钙电流和胞浆游离钙浓度，引起心肌细胞损伤，应用钙拮抗剂可以防止该效应的发生。DIDI试验地尔硫卓60—90mg一日三次。明显增加患者的心脏指数和运动耐量。ISDDC试验，心胸比减少，LVDEd减少。LVEF增加（35.75±10.78%增加42.5±11.4%）。因心衰住院减少，死亡率降低。其主要药理机制是干预抗体介导心肌损害和保护心肌。钙离子拮抗剂•临床随机双盲praise试验［1-3］提示新的钙拮抗剂氨氯地平(amlodipine)能延长DCM患者的存活率，对严重心衰患者不增加心血管发病率和病死率。动物实验显示［4］氨氯地平可引起剂量依赖性氮化物产生的增加，同时也增加大冠状动脉和主动脉内氮化物的产生，后者反映一氧化氮(NO)形成。局部血管释放NO，使血管扩张。而地尔硫和硝苯吡啶无此功能。mohler等［5］认为氨氯地平对心衰患者有效，可能是由于该药减低白细胞介素-6等细胞因子所致。β-受体阻滞剂•1975年瑞典学者将β-受体阻滞剂用于DCM伴心动过速和严重充血性心衰患者，结果发现患者活动能力得以改善［6］，当停用β-受体阻滞剂数周后，临床及血液动力学情况恶化。Waagstein等人［7］报道欧洲和北美33中心，5年内383例伴心衰III级DCM患者用β-受体阻滞剂和转换酶抑制剂(ACEI)对照试验。结果显示美多洛尔改善心功能明显优于ACEI，提示在改善心功能方面，β-受体阻滞剂作用机制不同于ACEI。•Talwar等人［8］观察56例DCM患者在用常规抗心衰药物(ACEI，利尿剂及地高辛)同时用心得安，从小剂量开始逐渐加量，结果显示心功能明显改善，左室舒张末内径(LVEDD)明显缩小(66±8→62±7mm,p＜0.01)，左室射血分数(LVEF)增大(23%→35%，p＜0.001)，心率减慢(91±14→71±5次/分，p＜0.05)，左室舒张末期压力(LVEDP)减低［21±7→14±4mmHg(1mmHg=0.1333kpa)，p＜0.05］。•dilenarda等［9］观察586例DCM患者发现在标准抗心衰治疗(包括ACEI)辅以美多洛尔长期治疗可有效减低各种原因致病死率(30%)和减少心脏移植率•随着第三代β-受体阻滞剂［labetalol（拉倍他洛），bucindolol（布辛多洛）和carvedilol（卡维地洛)］的问世，给DCM患者带来了福音•卡维地洛能选择性降低冠状窦去甲肾上腺素水平，降低心脏交感活性指数•第三代β-受体阻滞剂具有阻滞β1、β2和α受体的作用，急性使用卡维地洛减低左室充盈压，与α受体阻滞致轻度血管扩张有关。卡维地洛甚至能改善心衰患者存活率•临床应用中，β-受体阻滞剂抗心衰作用与ACEI是协同的。应从尽可能小的剂量开始，逐渐增加至最大耐受水平，持续应用超过1月才能看出疗效。如果在最初数周病情恶化，增大利尿剂用量可稳定病情，然后继续应用，以达到病情进一步改善•甲状腺素对心血管系统作用早就为人们所注意，早期人们发现甲状腺疾病时，诱发心房纤颤、心绞痛恶化、少数患者出现心力衰竭。晚近人们发现其对心血管有积极治疗的方面，包括正性肌力作用——增强心脏收缩和舒张功能、减低外周血管阻力、增加心脏排血量、降低血清胆固醇、减少心脏外科手术后房颤的发生率•Hamilton等对23例伴重度心衰DCM患者，静脉用T3(累积剂量0.15～2.7μg/kg)以观察静脉用T3安全性和血液动力学效应。结果发现患者对T3耐受性好，未出现缺血症状和心律失常，无心率和基础代谢率改变，而心输出量增加伴外周血管阻力减低，考虑因T3扩张外周血管所致生长激素•近年来，人们发现生长激素(GH)不仅参与人体生长的调节过程，诸如促进肌肉质量、肌肉强度、身体结构和能量代谢，而且还影响到心脏的发育和心肌增厚的调节过程•基于GH用于GH缺乏患者能增加左室心肌重量，改善心功能，提示GH可用于DCM的治疗。fazio等［28］将重组生长激素(rhGH)用于7例伴中～重度心衰DCM患者，皮下注射4u，隔日一次，用3月后发现患者心肌重量明显增加、左室腔内径减小、左室收缩末室壁应力下降，