2006[1].3把握2型糖尿病预防和治疗的良机

把握2型糖尿病预防和治疗的良机－－新模式与思考北京2006,3,15内容•胰岛功能损害的起始点•治疗2型糖尿病药物的发展•2型糖尿病早期、积极治疗的理论依据和实践预防治疗2型糖尿病的病因、病理生理和结局大小血管并发症遗传因素环境因素胰岛素抵抗＋细胞缺陷高血糖/IGTHDL,小而致密LDL高血压内皮功能障碍/微蛋白尿低纤维蛋白溶解状态炎症AdaptedfromMcFarlaneS,etal.JClinEndocrinolMetab2001;86:713–718.2型糖尿病的自然病程LebovitzH.DiabetesReview1999-细胞功能(%)餐后高血糖IGT2型糖尿病2型糖尿病2510075050–12–10–6–20261014诊断后时间(年)胰岛素抵抗肝脏葡萄糖胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖IGTClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000Overdiabetes2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生NGT?-细胞功能与胰岛素敏感性之间的动态关系DI（处置指数)=SixAIRGAIRglucose(pmmol/L）基于93名正常个体数据的百分比曲线，反应了胰岛素敏感性(SI)和第一时相胰岛素反应（AIRglucose)之间的关系。不同糖耐量状态者胰岛素抵抗和-细胞功能AIRglucose(pmmol/l）胰岛素敏感指数（Si;×10-5min-1pmol/L）健康老年人2型糖尿病PCO妇女IGT有GDM病史的妇女2型糖尿病一级亲属75th55th25th5thStevenE.KahnJNutrition.2001;131:354S-360S-细胞功能(第一时相胰岛素分泌)和糖耐量的转归--(五年随访)WeyerJCI1999;104(6):787-794N=48N=31N=17正常空腹血糖与轻度IFG人群中胰岛素敏感性和AIR的双曲线•对象:219人(男88、女131)，26-75岁FPG6.11mmol/LNFG:FPG5.56轻度IFG:FPG5.56-6.11•方法:Bergman微小模型法•指标:Si(胰岛素敏感指数)AIRg(急性胰岛素反应)DI(处置指数)Si×AIRgKg(GS清除常数)DiabetesCare2006;29(2):356FPG四分位距后各指标比较FPG四分位距后各指标比较204060804.48-5.095.09-5.335.35-5.655.65-6.07FINS468104.48-5.095.09-5.335.35-5.655.65-6.07Si100015002000250030004.48-5.095.09-5.335.35-5.655.65-6.07DI1.21.51.82.14.48-5.095.09-5.335.35-5.655.65-6.07KgDiabetesCare2006;29(2):356P0.001研究小结1、正常血糖以及轻度IFG人群中胰岛素敏感性与AIRg之间仍然存在反向双曲线关系。2、由于存在这样一条反向双曲线关系，可以提出随着FPG的升高，β细胞功能逐渐减退，即使在血糖完全正常者也是如此。内容•胰岛功能损害的起始点•治疗2型糖尿病药物的发展•2型糖尿病早期、积极治疗的理论依据和实践预防治疗1GLP-1therapy:Mimickingphysiology美国糖尿病药物的市场情况NatureMedicine2006,12(1):75-80全球口服降糖药市场的发展趋势NatureMedicine2006,12(1):75-80全球胰岛素/类似物市场的发展趋势2型糖尿病的基本病理生理变化及校正药物HbA1c1－2％HbA1c1－2％HbA1c1－2％HbA1c0.5－1％内容•胰岛功能损害的起始点•治疗2型糖尿病药物的发展•2型糖尿病早期、积极治疗的理论依据和实践预防治疗TroglitazonereducesconversionofIGTtotype2diabetesby75%DiabetesPreventionProgram2005Diabetes:54:1150三组研究TRIPOD/PIPOD02468101214安慰剂药物糖尿病Incidence率(每年)BuchananT,etal.Diabetes51:2798-2803,2002BuchananT,etal.ADA，20031153211噻唑烷二酮防止女性高危人群进展为2型糖尿病Troglitazone阻止50%以上的高危人群进展为2型糖尿病糖尿病患者的比例0.50.60.40.30.20.10.0实验的时间(月)1002030405060安慰剂噻唑烷二酮*400mg/天BuchananTA,etal.Diabetes2002;51:2796–2803.*Troglitazone不再使用TheTroglitazoneinPreventionofDiabetes(TRIPOD)study21.2%peryear3.3%peryearTRIPOD:DiabetesRatesPost-trial8months0102030405060Time055monthsPlaceboTroglitazone3.3%peryearBaseline8MonthsPost-Trial0246MINMODSIAcuteInsulinResponse(U/mlxmin)2004006008000Placebo0246MINMODSITroglitazone*39%FallWomenWithoutDiabetesDuringTrialStableTRIPOD:Preservationofß-CellFunction†*Troglitazoneisnolongeronthemarket.†P=.01betweengroups.Buchananetal.Diabetes.2001;50(suppl2):A81.Abstract327-PP.StudyNumberofPtsTreatmentDuration(yrs)RiskReductionDPP3,234Diet&Exercise358%Finnish522Diet&Exercise658%TRIPOD235Troglitazone2.556%DPP3,234Metformin331%CAPPP10,985Captopril614%HOPE9,297Ramipril434%PreventionofType2DM:ResultofTargetingInsulinResistanceinMajorRandomizedTrials患者(%)100筛选806040200第12周筛选第12周安慰剂罗格列酮8mg/天IGT100%IGT89%T2DM11%IGT100%NGT44%IGT56%噻唑烷二酮能延缓IGT进展为T2DMBennettSM,etal.DiabetMed2004;21:415–422.(时间短例数少)等待DREAM结果•2型糖尿病诊断时:50%的患者已经有并发症1超过50%的细胞失去功能2•现今的治疗:2/3的患者HbA1C不达标3,4有必要对2型糖尿病进行早期强化治疗1UKPDSGroup.Diabetologia1991;34:877–890.2HolmanRR.DiabetesResClinPrac1998;40(Suppl.):S21–S25.3SaydahSH,etal.JAMA2004;291:335–342.4LieblA,etal.Diabetologia2002;45:S23–S28.5TurnerRC,etal.JAMA1999;281:2005–2012.06789246810HbA1c(%)Timefromrandomization(years)Upperlimitofnormal=6.2%GlyburideChlorpropamideMetforminInsulin0UKPDS：单一药物治疗的局限性(1998年）AdaptedfromUKPDSGroup.UKPDS34.Lancet1998;352:854–865.*TherapyassignedifFPG15mmol/lorsymptomsofhyperglycemiaOverweightpatientsCohort,medianvaluesConventionaltherapy(primarilydietalone*)7698HbA1c(%)10单药治疗Diet口服药联合口服药物＋基础胰岛素传统的非积极的糖尿病治疗模式加量病程口服药物加多次胰岛素OAD+basalinsulinOAD+multipledailyinsulininjectionsOADmonotherapyOADcombinationsOADsuptitration769810DietandexerciseDurationofdiabetesHbA1c=7%CampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.OAD=oralantidiabeticHbA1c(%)HbA1c=6.5%积极治疗糖尿病－早期联合治疗在单药治疗时发现HbA1c8.0%后仍然维持单药治疗的时间*（2004年）BrownJB,etal.DiabetesCare2004;27:1535–1540.*Mayincludeuptitration0510152025MetforminonlySulfonylureaonlyn=513n=3,39414.5个月20.5个月月3952例每日优降糖维持剂量分布mg/天病人数%累计%1.252.55.07.510.012.515.020.020.031458131825510823066689230.811.633.46.527.40.816.92.30.645.879.797.4“Combinationtherapyisstandard”Althoughthereareanumberoforaldrugsonthemarkettotreatdiabetes,atpresentnosinglemarketeddrugiscapableofloweringHbA1ctothetargetrangeforasustainedperiodoftimeforthemajorityofpatientswithtype2diabetes.Evenwhenusedincombination,thesemedicationstendtolosemuchoftheirefficacyafter3–4yearsoftreatment.NATUREREVIEWS|DRUGDISCOVERYVOLUME4|MAY2005|367口服降糖药物联用的合理性•有机联合：不同药物的作用机制互补，针对糖尿病的多种病理生理异常•有效联合：早期联合，发挥药物联用最大的治疗效果；以达标为目的•减慢进展：改善胰岛素抵抗，保护-细胞，稳定血糖•减少血管病变：全面纠正糖尿病的多种代谢异常，超越单一降糖InzucchiSE.JAMA2002;287:360–372.改善血糖控制减少CVD危险性二甲双胍•弱胰岛素增敏作用•减少肝糖输出•改善大血管病变临床终点格列酮类+格列酮＋二甲双胍：不同作用机制间的互补作用改善多重缺陷•强胰岛素增敏作用•增加骨骼肌血糖利用•改善大血管病变危险因素•保护－细胞InzucchiSE.JAMA2002;287:360–372.改善血糖控制减少CVD危险性磺脲类•促进胰岛素分泌格列酮类•强胰岛素增敏作用•增加骨骼肌血糖利用•改善大血管病变危险因素•保护－细胞+格列酮＋磺脲类：不同作用机制间的互补作用改善多重缺陷InzucchiSE.JAMA2002;287:360–372.改善血糖控制减少CVD危险性二甲双胍•弱胰岛素增敏作用•减少肝糖输出•改善大血管病变临床终点促分泌剂•增加胰岛素分泌+促泌剂＋二甲双胍：不同