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雄黄饮片生产工艺验证方案药业集团有限公司文件管理---技术标准程序编号：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19页第2页目录1、背景介绍1.1产品信息1.2背景1.3风险分析1.4目的1.5范围2、验证小组成员及职责3、方法3.1工艺验证与验证批释放3.2稳定性研究3.3工艺相关的清洁验证3.4分析方法和放行标准3.5结果记录和评估的方法4、工艺介绍4.1产品处方4.2接触容器4.3称量工具4.4生产设备及设施4.5工艺流程图4.6关键工艺参数和关键工艺变量5、工艺验证过程5.1净制5.2水飞5.3晾干5.4包装6、中间产品稳定性试验7、验证中偏差/变更处理8、培训文件管理---技术标准程序编号：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19页第3页1、背景介绍1.1产品信息：产品名称雄黄产品代码YP00686规格极细粉亚批次包装5g/袋批量12kg批记录编号本次验证工艺步骤净制/水飞/晾干/分装/包装1.2背景：生产的雄黄饮片（雄黄粉）为硫化物类矿物雄黄族雄黄，主含二硫化二砷(As2S2)，经水飞制成的极细粉。本次验证为中药饮片车间建成后，依据中国《药品生产质量管理规范》2010年版（第七章第一百三十八至第一百四十一条）、中药饮片附录（第七章第三十九条），对雄黄饮片生产进行的首次验证。1.3风险评估1.3.1按人、机、料、法、环进行分析：本公司中药饮片车间修建已完成，生产设备购进，采用了国内较先进的设备；现文件系统已建立，对公司人员进行了相关管理规程及操作规程的培训并考核合格；物料供应商已经经过评估，所有物料从评估合格的供应商处购进，并按照GMP及物料贮藏要求进行贮存；对厂房设施、空气净化系统、工艺用水系统进行了全面验证，对车间主要生产设备进行了设计、安装、运行确认，现对雄黄饮片炮制工艺进行工艺验证，并同步对所使用设备进行性能确认和清洁验证。所以可排除人、料、法、环四大因素对生产工艺的影响，重点对炮制过程工艺参数进行控制。1.3.2雄黄饮片生产工艺操作风险分析表一风险分析记录序号单元项目存在的危险源可能的危害文件管理---技术标准程序编号：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19页第4页1净制XJC-6机械化挑选机组布料不均影响挑选效果，有些杂质挑不出来2XJC-6机械化挑选机组运转速度过快影响挑选效果，有些杂质挑不出来3水飞每次装料重量影响研磨效果及研磨效率4每次研磨时间、研磨次数影响研磨效果5加水量影响炮制后产品毒性6糊状液体加水后静置时间影响粒度7合并后混悬液静置时间影响收率8晾干物料厚度影响干燥速度9干燥时间时间太短水分过高，时间过长，增加受污染的几率10包装包装装量控制影响产品质量11封口质量控制影响产品稳定性及外观分析人：分析日期：表二风险评估表1序号单元项目存在的危险源可能的危害严重性严重系数1净制XJC-6机械化挑选机组布料不均、影响挑选效果，有些杂质挑不出来微小22XJC-6机械化挑选机组运转速度过快影响挑选效果，有些杂质挑不出来中等33水飞每次装料重量影响研磨效果及研磨效率严重44每次研磨时间、研影响研磨效果中等3文件管理---技术标准程序编号：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19页第5页磨次数5加水量影响炮制后产品毒性严重46糊状液体加水后静置时间影响粒度严重47合并后混悬液静置时间影响收率中等38晾干物料厚度影响干燥速度微小29干燥时间时间太短水分过高，时间过长，增加受污染的几率中等310包装包装装量控制影响产品质量中等311封口质量控制影响产品稳定性及外观中等3表3风险评估表2序号单元项目存在的危险源可能的危害可能性可能系数1净制XJC-6机械化挑选机组布料不均、影响挑选效果，有些杂质挑不出来可能22XJC-6机械化挑选机组运转速度过快影响挑选效果，有些杂质挑不出来非常可能33水飞每次装料重量影响研磨效果及研磨效率非常可能34每次研磨时间、研磨次数影响研磨效果非常可能3文件管理---技术标准程序编号：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19页第6页5加水量影响炮制后产品毒性非常可能36糊状液体加水后静置时间影响粒度可能27合并后混悬液静置时间影响收率可能28晾干物料厚度影响干燥速度非常可能39干燥时间时间太短水分过高，时间过长，增加受污染的几率非常可能310包装包装装量控制影响产品质量非常可能311封口质量控制影响产品稳定性及外观非常可能3表4风险评估表3序号单元项目存在的危险源可能的危害可测性可测系数1净制XJC-6机械化挑选机组布料不均、影响挑选效果，有些杂质挑不出来日常不测32XJC-6机械化挑选机组运转速度过快影响挑选效果，有些杂质挑不出来日常不测33水飞每次装料重量影响研磨效果及研磨效率称量控制14每次研磨时间、研磨次数影响研磨效果生产控制15加水量影响炮制后产品称量控制1文件管理---技术标准程序编号：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19页第7页毒性6糊状液体加水后静置时间影响粒度日常不测37合并后混悬液静置时间影响收率日常不测38晾干物料厚度影响干燥速度生产控制19干燥时间时间太短水分过高，时间过长，增加受污染的几率中间产品检测210包装包装装量控制影响产品质量中间产品检测211封口质量控制影响产品稳定性及外观中间产品检测2表5风险评估分析序号单元项目存在的危险源可能的危害风险系数备注1净制XJC-6机械化挑选机组布料不均、影响挑选效果，有些杂质挑不出来12低风险2XJC-6机械化挑选机组运转速度过快影响挑选效果，有些杂质挑不出来27低风险3水飞每次装料重量影响研磨效果及研磨效率12低风险4每次研磨时间、研磨次数影响研磨效果9低风险5加水量影响炮制后产品12低风险文件管理---技术标准程序编号：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19页第8页毒性6糊状液体加水后静置时间影响粒度24中等风险7合并后混悬液静置时间影响收率18中等风险8晾干物料厚度影响干燥速度6低风险9干燥时间时间太短水分过高，时间过长，增加受污染的几率18中等风险10包装包装装量控制影响产品质量18中等风险11封口质量控制影响产品稳定性及外观18中等风险计算方法：风险系数=严重系数×可能系数×可测系数高风险为64～32，中等风险为31～16，低风险为15以下。从上表可知，本次验证需对挑选机组运转速度、糊状液体加水后静置时间、合并后混悬液静止时间和干燥时间、包装装量和封口质量进行验证，其余不需验证。1.4目的确认所需验证的工艺能够有效并重复地生产出符合预定质量标准和注册要求的雄黄饮片，即用书面证据证明当运行操作正确的情况下，雄黄饮片生产工艺的工艺条件，能始终一致地生产出符合已确定标准的产品。1.5范围本方案适用雄黄饮片炮制工艺的前验证，依据本次验证的目的，在本次验证中要研究的工艺步骤如下：序号工艺步骤简述验证范围1净制在XJC-6机械化挑选机组由人工□适用文件管理---技术标准程序编号：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19页第9页挑拣，除去杂质。□不适用2水飞采用球磨机加水研磨，的方式进行水飞操作，得到雄黄极细粉。□适用□不适用3晾干采用自然晾干的方式对水飞后的雄黄粉进行干燥操作。□适用□不适用4包装将晾干后的中间产品包装成成品。□适用□不适用2、验证小组成员及职责部门姓名职责技术研发部■起草验证方案；■负责验证数据的收集及数据分析；■协调验证中可能出现的偏差的调查、完成变更的书面记录。质量管理部■负责对验证方案及过程进行审核；■负责对产品的供应商资格进行确认；■负责取样。■负责验证方案的最终批准；■负责对报告的审核，并总结。中心检验室■负责对样品进行检验；■负责产品的稳定性试验。生产部■负责安排具有资格的操作人员开展生产及验证工作；■负责设备的清洁、安装、生产等工作；■负责向验证管理小组及时报告验证中出现的问题；■协调完成验证报告。文件管理---技术标准程序编号：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19页第10页■负责对验证方案进行审核；■负责对生产人员的培训。设备工程部■负责对设备进行维护；■必要时，对设备进行紧急调试，使设备满足各种突发情况。■车间操作人员负责按照方案设计的要求执行验证，验证中观察到的实际工艺参数和变量记录在批记录中完成。■将检验结果填写在批记录或本方案设计的附件记录表中，在检验中产生的任何打印记录须附在相应的记录表中。■QC负责完成验证中规定的检验项，同时将检验过程和结果记录在相应的检验记录和本方案设计的附件记录表中，在检验过程产生的任何打印记录附在相应的记录表中。■QA负责验证现场执行的监控。3、方法3.1工艺验证与验证批释放此次验证为饮片车间建成后首次进行的前验证。计划生产3批，每批的理论产量为12kg。本次验证中的物料及使用的入库序号见下表。参考文件合格供应商名单物料名称物料代码投料批号第一批第二批第三批雄黄Y006因本次验证为首次验证，需进行连续三批成功的验证批次方可放行。3.2稳定性研究依据稳定性考察程序制定稳定性考察方案，结果仅用于公司内部质量控制。本次验证对中间产品进行稳定性研究，通过相同的包装容器、相同的密闭方式、相同的储存条件进行稳定性试验，确认中间产品的储存期限。文件管理---技术标准程序编号：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19页第11页3.3工艺验证相关的清洁验证序号清洁验证名称验证方案编号验证时间1XJC-6机械化挑选机组清洁验证2球磨机清洁验证3晾盘清洁验证3.4分析方法和放行标准方法/标准列表质量标准标准编号检测指标标准依据检测方法验证文件检测项目名称验证文件编号3.5结果记录与评估的方法方案设计的记录单、批记录和检验记录的填写主要涉及内容为工艺参数和变量的记录、检验记录以及QC检验记录，所有记录的填写必须符合记录管理的相关要求。并由专人负责收集整理批记录和QC检验结果。将结果进行统计和科学分析，总结验证结论。4、工艺介绍4.1产品处方4.1.1验证处方及批量物料代码物料名称每批数量称量工具要求精度Y006雄黄12kg0.01kg批量12kg文件管理---技术标准程序编号：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19页第12页4.1.2原辅料合格供应商清单参考文件合格供应商名单物料名称物料代码生产商供应商雄黄Y0064.2接触容器操作单元接触容器材质净制塑料袋药用低密度聚乙烯震动进料器304不锈钢传送带食用级聚乙烯材料出料口304不锈钢水飞球磨缸、磨球陶瓷料桶304不锈钢晾干晾盘304不锈钢分装包装4.3称量工具操作单元设备名称设备代码校验有效期称量精度净制水飞晾干分装包装4.4生产设备及设施根据生产雄黄饮片（雄黄粉）要求，列出在验证批次中使用的生产设备如下，用于生产雄黄饮片（雄黄粉）的主要生产设备需完成设计确认、安装文件管理---技术标准程序编号：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19页第13页确认及运行确认，性能确认采取与生产工艺验证同步进行验证。验证文件验证编号有效期至XJC-6机械化挑选机组设计、安装、运行确认球磨机设计、安装、运行确认与雄黄饮片（雄黄粉）相关的设施与公用设施均得到验证，可用于生产。验证文件验证编号有效期至饮片车间净化空调系统验证文件及报告1m3/h纯化水系统验证文件及报告4.5工艺流程图表示D级洁净区将原药材雄黄除去杂质，挑选分档。原药材净制入库中间检验成品检验晾干净选分档分装水飞雄黄粉包装文件管理---技术标准程序编号：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19页第14页4.6关键工艺参数和关键工艺变量操作单元关键工艺参数与变量监控内容参数设定值/目标值（范围）检测方法净选输送带速度现场检查运转速度5转/分钟秒表检查取样检查挑选后杂质量