边缘性脑炎

LimbicEncephalitis边缘性脑炎（limbicencephalitis，LE）系指可累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等边缘结构，急性或亚急性起病，临床以近记忆缺失、精神行为异常和癫痫发作等为特点的中枢神经系统（CNS）炎性疾病。1968年Corsellis等首次提出“边缘性脑炎”概念，指累及边缘系统的CNS炎性疾病，亚急性起病，以记忆障碍、癫痫发作和精神异常为主要表现，伴有肺癌并排除脑转移；尸检神经病理显示“炎性反应和变性改变主要位于边缘系统白质的颞部”。认为它是肿瘤相关性疾病，故又称其为副肿瘤性边缘性脑炎(paraneoplasticlimbicencephalitis，PLE)。2001年在LE患者体内发现抗电压门控性钾离子通道(VGKC)抗体，大多数患者并未发现肿瘤且临床症状呈可逆性，传统的LE概念被打破。2007年Dalmau等提出了“抗NMDAR脑炎”概念，即由机体针对NMDAR产生特异性IgG抗体导致的一种新型LE，对免疫治疗效果较好。患者的血清或脑脊液中可以分离出抗NMDAR抗体，明确了该病的自身免疫性脑炎的性质。LE的临床类型1病毒感染性LE(limbicencephalitiscausedbyvirusinfetion);2自身抗体介导性LE(autoantibody-mediatedlimbicencephalitisAMLE);3自身免疫疾病伴随的LE(limbicencephalitiswithautoimmunedisease)。1病毒感染性LE(limbicencephalitiscausedbyvirusinfetion):单纯疱疹病毒感染最多见;免疫功能正常的病毒感染性LE中HSV-1占10%;临床表现与其他LE类似;CSFHSVPCR可以确诊;及时应用阿昔洛韦可以降低死亡率。移植后急性LE:(Post-transplantAcuteLimbicEncephalitisPALE):人类疱疹病毒6型(HumanHerpesvirus-6,HHV-6)；EB病毒(EBV)；水痘-带状疱疹病毒(VZV)。KremerS,MaternJF,BilgerK,etal.EBVlimbicencephalitisafterallogenichematopoieticstemcelltransplantation[J].JNeurordiol,2010,37(3):189-191PALE多发生于移植后15-60d,儿童及成年男性多见;HHV-6主要累及海马及其他边缘结构;EBV可累及双侧丘脑,基底神经节及颞叶内侧,很少累及海马;临床特点：顺行性记忆丧失癫痫抗利尿激素分泌异常综合征MRI可见双侧颞叶内侧、海马体、杏仁核、内嗅区、海马回T2、FLAIR、DWI非强化异常信号；CSF病毒DNAPCR阳性可协助诊断；治疗：控制癫痫发作抗病毒对症支持治疗对于器官移植后病人出现急性人格改变、明显记忆缺失或不能解释的癫痫，应考虑本病。2AMLE抗细胞内抗体相关的LE抗Hu抗体相关的LE抗Ma2抗体相关的LE抗脑衰蛋白反应调节蛋白-5(CV2/CRMP5)抗体相关的LE抗Ri抗体相关的LE抗两性蛋白抗体相关的LE抗细胞表面抗体相关的LE抗电压门控性钾通道(VGKC)复合体抗体相关的LE抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体相关的LE抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体(AMPAR)抗体相关的LE抗γ-氨基丁酸受体(GABAR)抗体相关的LE2.1抗细胞内抗体相关的LE2.1.1抗Hu抗体：即1型抗神经元核抗体，抗原为表达于神经元核的RNA结合蛋白家系，其中HuD蛋白主要表达于小细胞肺癌（SCLC）细胞。常见于吸烟者及年龄＞40岁的人群，可表现为意识障碍、记忆减退、癫痫发作及精神异常等。还可累及大脑皮质、脑干、小脑、脊髓及自主神经等。该类患者对肿瘤及免疫治疗有一定效果，可使症状趋于稳定，但很少能完全改善，多预后不良。GrisoldW,GiomettoB,VitalianiR,etal.Currentapproachestothetreatmentofparaneoplasticencephalitis[J].TherAdvNeurolDisord,2011,4(4):237-248.2.1.2抗Ri抗体：即2型抗神经元核抗体，报道很少，主要见于伴发SCLC或乳腺癌的患者，常表现为眼阵挛-肌阵挛综合征、共济失调，癫痫发作少见。LaunayM,BozzoloE,VenissacN,etal.Paraneoplasticlimbicencephalitiswithpositiveanti-RIantibodiesandmediastinalseminoma[J].RevNeurol(Paris),2008,164(6/7):612-619.2.1.3抗Ma2抗体：Ma蛋白主要表达于神经元及睾丸生殖细胞，有mRNA的生物发生作用。常见于年龄＜40岁的男性，伴睾丸生殖细胞瘤和/或非小细胞肺癌。特征性表现为幻觉、记忆丧失和癫痫发作，可伴有下丘脑和脑干症状，如发作性睡病、猝倒发作、过食及尿崩症等；部分患者可出现运动减少和核上性眼球注视麻痹。伴睾丸肿瘤的患者常可从睾丸切除和免疫治疗中获益。MalterMP,HelmstaedterC,UrbachH,etal.Antibodiestoglutamicaciddecarboxylasedefineaformoflimbicencephalitis[J].AnnNeurol,2010,67(4):470-478.2.1.4.抗CV2/CRMP5抗体：抗CV2抗体为抗脑衰蛋白反应介导蛋白（collapsinresponsemediatorprotein，CRMP5）抗体，多见于中年人群，男女发病率相等，多合并有SCLC和恶性胸腺瘤，约10%的患者可能无法发现肿瘤。症状复杂多样，较少仅表现为LE，可表现为脑脊髓炎、周围神经病、舞蹈症等，癫痫少见。经典LE表现合并舞蹈症对诊断CV2/CRMP5抗体相关性LE有一定线索提示。LinLY,ChangMH,LeeWJ.Paraneoplasticlimbicencephalitisassociatedwithadenocarcinomaoflung[J].ActaNeurolTaiwan,2014,23(3):108-112.2.2抗细胞表面抗体相关的LE2.2.1抗VGKC抗体：VGKC抗体相关性LE约占所有抗细胞表面抗原抗体性LE的30%，其靶抗原为跨突触复合物蛋白组分或细胞黏附分子，即接触素相关蛋白-2(contactin-associatedpro-Tein-2，Caspr2)和富亮氨酸胶质瘤失活-1(leucine-richgliomainactivated-1，Lgi1)两种蛋白质。IraniSR,AlexanderS,WatersP,etal.AntibodiestoKv1potassiumChannel-complexproteinsleucine-rich,gliomainactivated1proteinandcontactin-associatedprotein-2inlimbicencephalitis,Morvan'ssyndromeandacquiredneuromyotonia[J].Brain,2010,133(9):2734-2748.抗Caspr2抗体相关性LE常伴发胸腺瘤，除典型LE症状外，也可表现为神经性肌强直、神经痛、失眠及体质量下降等。Lgi1抗体相关性LE典型的临床表现是遗忘、意识模糊、神经精神障碍和/或癫痫等。约80%的VGKC抗体相关性LE患者对免疫调节治疗有效，但常会遗留颞叶萎缩和记忆缺陷。2.2.2抗NMDAR抗体：抗NMDAR抗体的作用靶点为NR1亚单位氨基末端的细胞外抗原决定簇，可特异地作用于NMDAR，阻滞丘脑和额叶皮质中间神经元突触前膜氨酪酸能(GABA)NMDA受体的功能，导致GABA释放减少，使突触后谷氨酸能传递去抑制，从而使额叶前皮质谷氨酸盐释放过多致使细胞内钙离子超载产生细胞毒性，引起谷氨酸盐和多巴胺平衡失调，最终导致神经元死亡，引发学习、记忆和行为障碍。多见于年轻女性患者，可合并卵巢畸胎瘤，临床可表现为急性精神症状、癫痫发作、记忆减退、意识障碍、中枢性通气不足及自主神经功能紊乱等，血清和/或脑脊液抗MNDAR抗体阳性可帮助确诊。治疗上应及时寻找潜在肿瘤并同时进行免疫治疗。经过积极治疗，约75%的患者可以完全或基本恢复。Petit-PedrolM,ArmangueT,PengX,etal.Encephalitiswithrefractoryseizures,statusepilepticus,andantibodiestotheGABAAreceptor:acaseseries,characterisationoftheantigen,andanalysisoftheeffectsofantibodies[J].LancetNeurol,2014,13(3):276-286.PeeryHE,DayGS,DunnS,etal.Anti-NMDAreceptorencephalitis.Thedisorder,thediagnosisandtheimmunobiology[J].AutoimmunRev,2012,11(12):863-872.GluN1tolabelNMDAreceptorclusters,VGluttolabelpresynapticsites,andPSD-95asapostsynapticmarker.Plasmacellinfiltratesinthebrainofapatientwithanti-NMDARencephalitis.Paraffinembeddedsectionsofbrainbiopsyofapatientwithanti-NMDARencephalitis.CD138+cells(plasmacells/plasmablasts)arepresentinperivascular,Virchow-Robin(A),andinterstitialspaces(B).InVirchow-Robinspaces(A)theCD138+cellsareinperivascularregions(arrows)andalongthetissuesurface(arrowheads)thatdelineatesspacescontainingCSFandsmallvessels(v).Theplasmacells/plasmablastsindicatedwitharrowsareamplifiedintheinsetinA.Scales=20μm.AdaptedfromMartinez-Hernandezandcolleagues,152withpermision.2.2.3抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体(AMPAR)抗体：抗AMPAR抗体作用于细胞外谷氨酸受体1和/或谷氨酸受体2亚单位抗原决定簇，引起受体反应和内化，导致突触AMPAR簇可逆性减少。好发于女性，可有典型的LE表现，一般不出现进行性运动障碍、中枢性通气不足和自主神经功能紊乱的表现。约70%的患者可合并肺癌、乳腺癌或胸腺瘤，其余30%的患者一般不伴有肿瘤。2.2.4抗γ-氨基丁酸B型受体(GABABR)抗体：抗GABABR抗体可识别GABAB受体的B1亚基，抑制代谢型GABABR。患者也可表现为典型的LE症状，早期以癫痫发作为主要表现，也可出现记忆力和行为异常。约60%的患者可合并SCLC。LaiM,HughesEG,PengX,etal.AMPAreceptorantibodiesinlimbicencephalitisaltersynapticreceptorlocat