矿物药质量控制手段与方法(雄黄)

矿物药质量控制手段与方法中国中医科学院中药研究所张志杰2015年10月矿物药定义矿物动物植物地质作用所形成的天然单质或化合物相对固定的化学组成具有确定的内部结构在一定的物理化学条件范围内稳定是组成岩石和矿石的基本单元约3000大部分固态无机物大部分晶质矿物天然矿物（石膏、滑石、炉甘石、自然铜、雄黄、硫磺……）矿物加工品（轻粉、砒霜、芒硝）化石类（龙骨、龙齿、琥珀）矿物药概述矿物药分类大部分无机化合物•天然单质大部分固体•少部分液体离子类型按阳离子分类:朱砂（HgS）、轻粉（Hg2Cl2）、红粉（HgO）为汞化合物类；以阴离子分类:朱砂为硫化物；石膏（CaSO4.2H2O）芒硝（Na2SO4.10H2O）硫酸盐类。按阳离子的种类进行分类：汞化合物类：朱砂铁化合物类：自然铜、赭石铜化合物类：胆矾铝化合物类：白矾钙化合物类：石膏砷化合物类：雄黄、信石矿物药概述按阴离子的种类进行分类：硫化合物类：朱砂、雄黄、自然铜硫酸盐类：石膏、芒硝、白矾氧化物类：磁石、赭石、信石碳酸盐类：炉甘石矿物药概述矿物类中药的基本性质1.晶形4.颜色3.透明度2.结晶习性矿物在白色毛瓷板上划过后所留下的粉末痕迹称为条痕，粉末的颜色称为条痕色。矿物药概述5.光泽6.比重7.硬度金属光泽（自然铜）半金属光泽（磁石）金刚光泽（朱砂）玻璃光泽（硼砂）特殊光泽:油脂光泽，绢丝光泽，珍珠光泽，土状光泽摩氏硬度十级8.解理与断口9.矿物的力学性质10.磁性矿物受力后沿一定结晶方向裂开成光滑平面的性能称为解理。矿物受力后不沿一定结晶方向断裂，断裂面不规则，不平整，这种断裂面称为断口。11.气味2000年应用历史矿物药28种中成药170种2010版药典新增品种中7.1%基源混乱伪品泛滥质控方法缺乏矿物药目前状况与存在问题矿物药与民族药•矿物药在民族药中的应用广泛：如维药、藏药、蒙药中矿物药品种分别约占30%、5~10%、12%。•金石剂：金石剂亦珍宝剂。它以珍宝类药物，如金、银、珍珠、玛瑙、玉石、红珊瑚、松石等以及金属矿物类药物，如赤铜、白锡、铁寒水石、月石、金精石、银精石、水银、硫黄、黄丹等为主药，适当配合动、植物药而制成。矿物药质控的困境分析矿物产状复杂地质过程不同矿物组合不同体内研究困难自身背景形态分析方法难以示踪药用要求高主成分含量伴生成分含量药效验证作用机理毒理毒代•矿物成因复杂，同种矿物，不同成因和同一成因不同产地的样品，由于形成时地质演化不同和所处地区微量元素背景值不同，造成矿物组分、结构构造（矿物颗粒粒度大小，排列方式及共存矿物间的嵌生状态）、微量元素的种类和量比相差甚大，但药用却要求严格；•体内研究难度大，成为矿物药研究的瓶颈。矿物药经典鉴别方法性状鉴别外形、颜色、条痕、质地、气味；显微鉴别硬度、解理、断口、磁性、比重。偏光显微镜化学分析矿物药仪器分析X射线衍射(X-raydiffraction，XRD)：是确定晶体结构的权威方法。对已知晶体可通过与PDF卡片的对比确定其种类。电子探针物相-成分分析(ElectronProbeX-rayMicroanalysis，EPMA)：是一种将显微形貌分析与成分分析结合的技术，可确定矿物的微观成分。偏振光显微分析(Polarizingmicroscope)：通过光性分析确定矿物种类。等离子光谱/质谱分析(InductivelyCoupledPlasma，ICP-AES/MS)：确定微量元素含量。红外光谱(InfraredSpectroscopy,IR)与拉曼光谱(Ramanspectra)：确定官能团与分子结构（晶体与非晶体）。炮制研究涉及的技术炮制是矿物理化性质一个随水、热加工发生变化的过程，除了上述技术外，还应配合以下技术进行研究：热重分析(ThermogravimetricAnalysis，TG或TGA)：研究热加工过程与成分变化的关系，可确定受热反应的历程。X射线衍射(X-raydiffraction，XRD)：是确定晶体结构的权威方法。对已知晶体可通过与PDF卡片的对比确定其种类。将具有一定波长的X射线照射到晶体物质上时，X射线因在结晶内遇到规则排列的原子或离子而发生散射，散射的X射线在某些方向上相位得到加强，从而显示与结晶结构相对应的特有的衍射现象。电子探针物相-成分分析(ElectronProbeX-rayMicroanalysis，EPMA)：显微形貌分析与成分分析结合。利用经过加速和聚焦的极窄的电子束为探针，激发试样表面的微小区域，使其发出特征X射线，测定该X射线的波长和强度，对该微区的元素作出定性或定量分析。扫描电子显微镜和电子探针结合，把观察到的显微结构和元素成分联系起来。可对绝大部分元素进行定性和定量分析。偏光显微镜(Polarizingmicroscope)是鉴定物质细微结构光学性质的一种显微镜，研究各向异性物质的重要方法。将普通光改变为偏振光进行镜检的方法，以鉴别物质双折射性(各向异性)的特点。（单折射-各向同性，双折射性是晶体的基本特性）偏振光(polarizedlight)，光学名词。光是一种电磁波。电磁波是横波，其振动方向和波前进的方向垂直，相对于传播方向以一固定方式振动。偏振光是相对于传播方向以一固定方式振动的光。•红外光谱与拉曼光谱法是根据分子内部原子间的相对振动和转动等信息来确定物质分子结构和鉴别化合物的方法。•具有连续波长的红外光通过物质，物质分子吸收红外辐射后发生振动和转动能级的跃迁，该处波长的光就被物质吸收。•偶极矩变化红外，偶极矩不变拉曼等离子光谱/质谱分析(InductivelyCoupledPlasma，ICP-AES/MS)：确定微量元素含量。等离子体是一种在一定电离程度下的气体，其中电子和阳离子的浓度处于平衡状态，宏观上呈现电中性。ICP是高频电流感应线圈产生高频电磁场，使工作气体形成等离子体，并火焰状放电达到10000K高温，使样品完全蒸发、原子化，原子在高温下会发射出特征谱线，根据特征谱线的强度可以对元素进行定量和定性的检测。•热重分析（ThermogravimetricAnalysis，TG或TGA），是指在程序控制温度下测量待测样品的质量与温度变化关系的一种热分析技术，用来研究材料的热稳定性和组份。一雄黄的化学实质研究二可溶性砷的研究三雄黄炮制与储藏对质量的影响雄黄研究实例一、我国药用雄黄的晶体结构鉴定雄黄晶体结构研究的文献追踪雄黄的X射线衍射（XRD）分析雄黄晶体结构的拉曼光谱研究样品代表性分析我国药典自1963年版开始收载雄黄，在1963年版，1977年版中，对雄黄来源的表述均为[1]：单斜晶系雄黄的矿石，主含硫化砷。自1985年版药典，对雄黄的表述修订为[2]：本品为硫化物类矿物雄黄族雄黄，主含二硫化二砷(As2S2)。[1]中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典.1977年版,1部.578[2]中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典.1985年版,1部.298雄黄晶体结构研究的文献追踪国外晶体结构方面的文献：1952年ITO等首次确认realgar的晶体结构为[1]：该晶体为单斜晶系，空间群为P21/n，其后，D.J.E.Mullen等在1972年[2]，NodlandD.等在1990年[3]验证了该构型。当后续研究发现了β-As4S4后，该晶型被称为α构型，在国外文献中，AsS也是指该构型。[1]T.ITO,N.MORIMOTOandR.SADANAGA.ActaCrystallogr.5(1952)775[2]D.J.E.MullenandW.Nowacki,Z.Kristallogr.,136(1972)48.[3]NodlandD.MoCarthyG.BaylissP.ICDDGrant-in-Aid.(1990)1972年，E.J.Porter等报道了雄黄的β-As4S4构型[1]，这是一个高温稳定相，空间群为C2/c。其晶体结构为：[1]E.J.PorterandG.M.Sheldrick,J.Chem.Soc.DaltonTrans.,13(1972)1347.1976年Kutoglu在500℃-600℃将AsS熔融物淬火重结晶获得了As4S4的同质异象体—-As4S4[1]。[1]A.Kutoglu,Z.Anorg.Allg.Chem.,419(1976)176.1980年A.C.Roberts等发现了雄黄的一种新晶型[1]，单斜晶系，空间群为P21/c（C2h5），这种新晶型被称为pararealgar,即副雄黄。[1]A.C.Roberts,H.G.AnsellandM.Bonardi,Can.Miner.,18(1980)525,我国药用雄黄的晶体结构鉴定样品采集道地性：湖南石门矿石60kg代表性：矿石、饮片、中成药共10批样品情况编号采集情况采集时间或批号1湖南石门矿业有限公司（矿石、天然晶体）2008.12.082北京市东直门医院2009.13南京市百草堂中医门诊部2009.14河南省平顶山市中医院2009.15浙江中医药大学中药饮片厂（雄黄粉）2009.106河南瑞龙中药饮片公司（矿石）2009.127河南瑞龙中药饮片公司（雄黄粉）0912018赤峰天奇制药有限责任公司（矿石）2010.49赤峰天奇制药有限责任公司（雄黄粉）2010.410安徽省天康药业有限公司(复方黄黛片)09100111美国sigma-aldrich公司12581AJX射线衍射（XRD）分析：实验仪器及测试条件：德国布鲁克公司多晶X射线衍射仪，型号D8Advance，Cu靶，扫描范围：10-70°，步长0.02°，工作电压40kV，工作电流40mA。样品处理：饮片直接测试，矿石样品用玛瑙研钵研成均匀细粉供测试，中成药制剂去除包衣，玛瑙研钵研成均匀细粉供测试。样品的X射线衍射图谱，与国际“粉末衍射标准联合委员会”（JCPDS）发布的PDF卡片拟合，即可得到样品的晶胞参数，晶体常数。雄黄的晶体结构分析来源于湖南石门的雄黄矿石，随机测试了10块，其中8块矿石的XRD图谱经检索均为单一物相，其特征峰数据经全谱拟合，对应PDF卡片标示的化合物为α-As4S4。Realgar71-2434(C)-Realgar-AsS-Y:34.88%-dxby:1.-WL:1.5406Operations:Smooth0.100|Import-File:3#09-08-19.raw-Type:2Th/Thlocked-Start:10.000?-End:70.000?-Step:0.020?-Steptime:0.4s-Temp.:25癈(Room)-TimeStarted:0s-2-Theta:10.000?-Theta:5.000?---------Displayplane:1-Lin(Counts)01020304050607080901001101201301401501601701801902002102202302-Theta-Scale1020304050607014.66415.48216.06916.42521.83524.67428.19329.24229.93930.57032.15732.88336.32736.82737.42439.90641.15241.66942.55245.82549.03353.69554.70355.35856.694单一物相的雄黄矿石的XRD叠加图单一物相雄黄的X射线衍射共有峰PeakNo.d(A)I/I0PeakNo.d(A)I/I017.45.2～８.9172.755.6～10.126.76.0～8.6182.7031.3～47.336.018.1～29.4192.679.5～18.545.736.9～74.2202.579.7～17.455.514.6～27.1212.505.0～9.765.4100.0222.375.2～9.474.68.9～11.4232.335.1～6.184.011.0～15.9242.