肿瘤生物治疗讲课

肿瘤生物免疫治疗肿瘤现状•近年肿瘤发病率不断攀升，据WHO最新统计，全球肿瘤患者超过一亿，我国不完全统计有超过一千二百万肿瘤患者。我国肿瘤中心统计2012年新发肿瘤350万例，每天确诊超过9589人，每分钟约有6人确诊肿瘤，全年有250万人死于肿瘤。•成都疾控中心统计：2013年成都每天新增肿瘤患者62人，每天72人死于肿瘤。肿瘤治疗的现状•世界卫生组织WHO称2012年中国是新增肿瘤病例第一位。由于人口众多，死亡人数也是高居榜首。•Nature2014全球肿瘤中国流行病学现状报道：死亡率在世界范围内差别很大，俄罗斯和中国的死亡率较高，主要是因为收入低和治疗不足有关。肿瘤的治疗癌症的四种形式局部治疗系统性的治疗非靶向放疗化疗靶向手术免疫疗法传统肿瘤治疗•手术治疗仍然是早期肿瘤的首选治疗方法。但是我国确诊肿瘤患者有60-80%均为晚期患者，失去了根治性手术的机会。手术治疗只作为肿瘤综合治疗的手段之一。•放射治疗也是肿瘤重要治疗手段，约70%肿瘤有放疗的需要，但是乏氧肿瘤细胞对放射线的敏感性差，导致放疗有效率约40%左右。传统肿瘤治疗化学治疗是传统肿瘤治疗唯一一个全身治疗。化疗药物明显的毒副反应。相同疾病按照同样药物给予相同剂量，有效率在30-50%。难以确定哪种化疗药物对患者有效，哪种药物无效？难以确定什么时候有效，什么时候无效？过度治疗不足治疗仅不到1/3的病人从标准化疗中获益错误治疗免疫治疗•尽管尚没有传统的治疗手段（手术、化放疗）被广泛所认知，但已有越来越多的医生和患者在接受这种毒副作用小，且最有可能治愈肿瘤的方法。•在各类国内外肿瘤学术会议上，有关肿瘤免疫治疗的基础和临床研究是肿瘤研究进展最迅速的领域。免疫治疗历史50年代Gross在小鼠切除皮肤肉瘤不再生长中证实肿瘤特异性抗原的存在，标志着肿瘤免疫学的建立；70年代BCG治疗肿瘤，后大量非特异免疫制剂进入临床，开始了人类肿瘤的免疫治疗；80年代肿瘤生物反应调节剂理论的建立，成为肿瘤免疫新的里程碑。免疫治疗历史•2010年4月美国FDA批准了一种治疗性前列腺癌疫苗（Sipuleucel-T）用于治疗晚期转移性前列腺癌，许多权威杂志发表评论文章认为，Sipuleucel-T获得美国FDA的批准是一件划时代的事件，是癌症免疫治疗时代的到来，为今后癌症疫苗的批准打开了闸门。免疫治疗历史免疫细胞DC成诺贝尔奖新宠儿2011年10月3日瑞典卡罗琳医学院宣布，因为拉尔夫·斯坦曼在“树状细胞及其在适应性免疫系统方面作用的发现”取得的成就，获得2011年诺贝尔生理学或医学奖的一半（另一半美国科学家布鲁斯·比尤特勒和卢森堡科学家朱尔斯·霍夫曼共同获得）。免疫治疗历史肿瘤免疫治疗的时代来临肿瘤免疫治疗：2013年度首要突破免疫治疗定义：通过调动和增强宿主自身的防御机制，改变宿主对肿瘤细胞的免疫应答而取得抗肿瘤效应。强化免疫应答打破免疫耐受免疫治疗肿瘤免疫治疗手段主要包括：细胞因子：白细胞介素、干扰素、TNF、CSF等。抗瘤效应细胞：LAK、CIK、TIL、巨噬细胞、NK、CTL。肿瘤抗原：肿瘤疫苗单克隆抗体及其偶联物非特异性免疫调节剂肿瘤免疫基因治疗肿瘤自体细胞免疫治疗将患者自体的免疫细胞在体外培养、活化、扩增，再向肿瘤患者输入具有抗肿瘤活性的免疫细胞（包括特异性或非特异性），直接杀伤肿瘤细胞或激发机体抗肿瘤免疫反应，从而达到治疗肿瘤的目的，属于过继性细胞免疫治疗。采血分离刺激体外培养收集回输回输液制备细胞因子及抗原肿瘤患者肿瘤体细胞免疫治疗种类简称中文全称CIK细胞因子诱导的杀伤细胞TIL肿瘤浸润淋巴细胞DC树突状细胞DC-CIK树突状细胞-细胞因子诱导杀伤细胞DC-CTL树突状细胞-杀伤性T淋巴细胞CART嵌合抗原受体的T淋巴细胞DC细胞DC是人体内功能最强大的抗原提呈细胞，通过对肿瘤抗原的摄取及抗原提呈，可有效地诱导及活化免疫效应细胞，从而产生强大的抗肿瘤特异性免疫。ImmatureDendriticCellMatureDendriticCellAntigencaptureandprocessingCIK细胞CIK细胞是将人的外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子（如抗CD3McAb,IL-2,IFN-γ,IL-1α等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。具有T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤特性，在临床上具有强大的广谱抗瘤活性。DC-CIK细胞通过体外诱导有活性的自体DC细胞，将这种DC细胞与自体CIK细胞共培养，产生一种的抗肿瘤的免疫效应细胞（DC-CIK细胞），研究表明，DC-CIK细胞能大量促进INF-γ的分泌，提高细胞毒性，增强对肿瘤细胞的杀伤作用。DC-CIK细胞治疗特点•DC-CIK细胞增殖能力强，保证充足数量的肿瘤杀伤细胞，且细胞杀伤活性也大大增强。正常的CIK细胞经过体外培养可回输给患者有效细胞数量是1×1010。且在体外培养能保持活跃的生长态势达4周之久。•DC-CIK具有识别肿瘤的机制，对正常的细胞无毒性作用，对正常骨髓造血前体细胞没有毒性。•抗瘤谱广，对绝大多数肿瘤均有杀伤作用。•对多重耐药肿瘤细胞同样敏感，肿瘤杀伤活性不受免疫抑制剂的影响。•典型的个体化生物治疗模式。将DC-CIK细胞回输后，既能直接杀伤肿瘤细胞，又能使机体免疫能力提高，产生特异的抗肿瘤作用，从而对肿瘤治疗施以双重作用。•由于DC-CIK细胞是活化的自体细胞，应用起来非常安全。DC-CIK细胞治疗的适应症•由于DC-CIK细胞对绝大多数肿瘤均有杀伤作用，在多种肿瘤的治疗中展示了应用前景。如各种肉瘤、黑色素瘤、恶性淋巴瘤、肾癌、非霍奇金氏淋巴瘤及高分化腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、消化道肿瘤（胃癌、结肠癌、食道癌）、胰腺癌、喉癌、头颈部肿瘤、淋巴瘤（T细胞淋巴瘤除外）、白血病、多发性骨髓瘤等。•有些肿瘤，如各种肉瘤、黑色素瘤、肾癌、非霍奇金氏淋巴瘤及高分化腺癌等对放化疗不敏感，用DC-CIK细胞治疗是一种很好的选择。DC-CIK细胞治疗的禁忌症•孕妇或正在哺乳的妇女•T细胞淋巴瘤患者•不可控制的严重感染患者•对IL-2等生物制品过敏的患者•艾滋病患者•正在进行全身放疗、化疗的患者（可以序贯）•晚期肿瘤造成的恶病质、外周血象过低者。DC-CIK细胞治疗前准备•检查：检测血常规、凝血图、输血前检查、肿瘤标记物、心电图、CT等•知情告知：治疗周期、费用签署生物治疗知情告知书•通知我科医生安排采血时间电话86432073采血前外周血标准•外周血WBC大于4×109/L•外周血单核细胞计数大于0.4×109/L•外周血淋巴细胞计数大于1.0×109/L•外周血血红蛋白不低于80g/L•若外周血白细胞或血红蛋白低于标准，给予升白细胞、改善贫血等治疗。DC-CIK细胞治疗过程•采患者外周血约50ml•细胞培养约10-14天•细胞回输前检测（检验科）•细胞回输每天2次或每天一次，共4-8次，为一周期。2-3月重复一周期。DC-CIK细胞治疗的副作用•由于DC-CIK细胞是自体细胞经体外诱导培养而制备的杀伤肿瘤的细胞，无严重副作用。•主要副作用是在细胞回输过程中出现一过性发热、寒战，一般不需要处理。特殊体质的病人对治疗的反应暂时无法预测。严禁预防性使用糖皮质激素类药物。•过敏性休克，可以使用糖皮质激素药物。•一般不良反应，禁止使用糖皮质激素药物。DC-CIK细胞治疗的费用•采血前检查和细胞回输前检测约1000元，属于医保报销范围。•细胞回输治疗一周期约为20000元。不属于医保报销范围，计入住院个人自付费用，铁路在职职工“三不让”可报销。•其他：培养保存特殊要求费用，如人血白蛋白等。肿瘤过继免疫细胞治疗疗效传统的WHO的标准(RECST)不能适应肿瘤过继免疫细胞治疗。2009年世界肿瘤疫苗协作组与国际肿瘤生物治疗协会组织提出“免疫相关反应评价标准irRC”1.患者的生存期及无进展生存作为最重要指标。2.免疫治疗产生疗效需要更长时间。3.免疫治疗有效反应可能会出现在传统PD之后；4.中断免疫治疗是不合适的，除非确证是PD；5.持久疾病稳定（SD）或许表明抗肿瘤疗效。DC-CIK细胞治疗策略常规治疗尽可能使肿瘤负荷降低。•研究直径1cm肿瘤包含上亿个肿瘤细胞。4-6个CIK细胞杀伤一个肿瘤细胞。•体外制备DC-CIK细胞（1x1010以上）•杀伤残留的肿瘤细胞，抑制肿瘤的复发和转移肿瘤综合治疗•肿瘤综合治疗是肿瘤治疗的发展趋势。综合治疗细胞治疗免疫调节靶向治疗介入、冷冻等放疗、化疗手术治疗肿瘤综合治疗基本原则恶性肿瘤可手术不能手术（Ⅲ期，Ⅳ期）复发者手术治疗专科治疗（微创介入）放化疗敏感(常规放化疗)放化疗间隙联合细胞免疫治疗（卵巢癌，乳腺癌，小细胞肺癌和鼻咽癌等）放化疗不敏感（肾癌，前列腺癌，黑色素瘤和肝癌等）放化疗敏感(常规放化疗)放化疗间隙联合细胞免疫治疗（卵巢癌，乳腺癌，小细胞肺癌和鼻咽癌等）化疗不敏感（原发性肝癌，肾癌，黑色素瘤和前列腺癌等）细胞免疫治疗细胞免疫治疗联合内分泌或靶向治疗，细胞因子治疗细胞免疫治疗细胞免疫治疗联合专科治疗疾病稳定期肿瘤细胞治疗联合其他治疗举例•微创介入联合CIK治疗原发性肝癌的增效作用JournalofImmunotherapy:2008,31(1):63-71.肝癌的手术和局部病灶的栓塞化疗——器官水平的整体治射频消融（RFA）——局部的强化治疗体细胞免疫治疗——杀伤微小的肿瘤病灶结果：CIK治疗组6、12、18个月时无复发生存率分别为93.3%、91.1%、74.4%；对照组则分别为90.0%、70.0%、60.0%。肿瘤细胞治疗联合其他治疗举例•自体CIK细胞联合GC方案化疗治疗转移性鼻咽癌的临床研究JournalofImmunotherapy:2012,35(2):189–195•结论：与单纯的GC方案化疗相比，GC+CIK生物化疗可提高患者的近期疗效，延长患者的总生存时间，并显著延长患者无进展生存时间。小结1、肿瘤免疫治疗作为继手术、放疗、化疗的第四种肿瘤治疗手段，越来越受到全世界的关注，是目前认为最有可能治愈肿瘤的方法。2、由于肿瘤的多态性，决定了不可能靠1种治疗方法消灭全部肿瘤。体细胞免疫治疗可以作为恶性肿瘤综合治疗的一部分,常规治疗后的巩固治疗。3、一些免疫原性较强的恶性肿瘤（如肾癌，恶性黑色素瘤，恶性神经胶质瘤）或对化疗和放疗不敏感肿瘤（原发性肝癌）在手术或介入微创治疗使肿瘤负荷降低后，可直接接受体细胞免疫治疗。4、通常在进行体细胞免疫治疗前，要尽可能降低肿瘤负荷。5、采用以DC+CIK为主的免疫综合治疗对多种实体瘤治疗安全有效，特别是对肿瘤术后病人预防性治疗效果更明显。DC-CIK细胞治疗联合其他肿瘤治疗能取得更好的预后。历史的轨迹之所以可以描述是因为它已成为过去，在2013年，我们还处在免疫治疗的前进道路上，特别是现今为止只有部分癌症病人从免疫治疗中确切受益，我们把它评选为今年的重大突破是否太不负责任了？我们认为，免疫治疗完全经得起考验，今年以来，更多临床疗效进一步确认了免疫治疗的功效，这让那些怀疑此方法的人也开始动摇了。更多振奋的故事不断传来，一位肺部长有葡萄柚大小黑色素瘤的患者在治疗后13年依然健康生活，一位6岁因白血病处于濒死状态的小孩现在已经开始上三年级了，一位患有转移性肾癌的病人甚至在治疗停止后病灶持续消失。值得一提的是，免疫治疗把治疗对象从肿瘤本体提升到了免疫系统全局这个层面，肿瘤科医生说我们已经转上了另一条路并且不会再回来了。”Science2013(342)20DECEMBER1432-1433医护工作者要有信心患者及家属要有耐心肿瘤细胞免疫治疗作为一种新的肿瘤治疗模式谢谢！