肿瘤的浸润与转移机制

1Welcome!肿瘤的浸润(侵袭)与转移机制Infiltration(invasion）andmetastasisoftumor’smechanism（专题学术讲座）供研究生和八年制学生用2一、绪论（一）肿瘤(tumor,neoplasm)的概念、发病和预后状况1.概念：在致瘤因子的作用下，局部细胞遗传基因发生改变，细胞异常增生所形成的新生物。（*炎性增生：反应性增生，适应机体需要，增生的组织和细胞无异型性，原因除去增生停止）2.发病状况：（WHO统计）全世界患者约2200万人，每年新诊患者1010万人，600-700万人/年死（2020年将增倍）。我国：170万人/年死（居死因第1位）；城市：肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌和肛门癌；农村：肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、结直肠癌和肛门癌。3.预后：治愈率约50%；死因：浸润、转移和治疗的并发症。344（二）目前主要研究目标1.病因、发病机制；2.浸润、转移机制；3.治疗工程。*目前治疗现状（三）“机制”的复杂性多因素、多基因、多阶段、多步骤综合作用的复杂病理过程。55（四）浸润（侵袭）、转移机制1.目前尚未发现其仅与某一个或几个基因有关。2.复杂的综合作用过程，目前机制不清。*根据我们自己的研究，参考国内外文献，读书报告（仅供参考）。○○○○66二、复习有关内容（一）肿瘤的生长1、生长速度(rateofgrowth)：良性肿瘤benigntumor*（时间、速度、大小、恶变、继发出血、感染）恶性肿瘤malignanttumor*（时间、速度、大小、急性炎症、结核）2、生长方式(growthpattern)肿瘤的生长方式膨胀性生长：expansivegrowth*（概念、包膜来源、真假包膜、表现、治疗、预后）。大多数良性肿瘤的生长方式。外生性生长：exophyticgrowth*概念；*良、恶性肿瘤均可呈此生长方式浸润（侵袭）性生长:infiltrativegrowth*（概念：肿瘤生长象树根长入泥土一样向邻近组织侵犯、延伸）。*分界、包膜、表现、治疗、预后*恶性肿瘤常见的生长方式7膨胀性生长8外生性生长9外生性生长10肠腺癌浸润肌层11乳腺癌浸润脂肪组织呈蟹足、树根状生长12①.概念：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到他处继续生长，形成与原发瘤同类型的肿瘤的过程。（二）肿瘤的扩散(spreadoftumor)直接蔓延（directspread）*原发部位→沿组织间隙、脉管、N囊衣等侵入、破坏邻近组织或器官→继续生长举例：①食管、气管瘘，②阴道直肠瘘。转移metastasis13（2）恶瘤细胞转移的五个阶段：恶瘤细胞离开母体恶瘤细胞浸润周围组织、管、腔、淋巴管、血管瘤细胞在腔内运行、滞留瘤细胞穿出淋巴管、血管瘤细胞在远处增殖，形成转移瘤*转移瘤又可再浸润、再转移。上述各阶段发生的机制？141515血管种植淋巴管原发瘤转移瘤③转移途径淋巴道转移lymphaticmetastasis转移规律、转移灶大小，常见部位16*①原发灶小，转移灶大，②转移的淋巴结不一定肿大，肿大的淋巴结不一定有转移。原发瘤淋巴结输出淋巴管输入淋巴管17原发瘤转移瘤18淋巴结相互融合，呈姜块状19淋巴结肿大20乳腺肿块腋窝淋巴结21鼻咽癌颈部淋巴结转移22淋巴结转移性腺癌23淋巴结转移性低分化腺癌24血道转移hematogeneousmetastasis规律、转移灶的形态特点（均匀散在多处分布，大小形态较一致，圆形、类圆形、境界较清楚），癌脐(cancerousumbilication)，常见部位*肝细胞癌转移到皮肤25癌栓26多个，散在分布，边界清楚，多靠近器官表面。血道转移瘤的形态特点27肺转移性癌28肝转移癌29脑转移性癌30骨转移性癌病理性骨折31种植性转移transcoelomicmetastasis概念、分类（腔内、手术、穿刺）Krukenbergtumor32种植性转移模式图33腹腔种植性转移3435大网膜种植性转移36胃癌种植于卵巢形成krukenberg瘤37种植性转移→腹水形成38脱落细胞学检查（含义、范围和部位）39404141（三）肿瘤生长的生物学1.恶性肿瘤自然生长的几个阶段正常细胞的恶性转化转化细胞的单克隆性增生局部浸润远处转移4242正常细胞增殖周期有丝分裂间期（90%）G1ADNA合成前期G1BSDNA合成期（30%）G2DNA合成后期有丝分裂期（M）10%前、中、后、末期2.肿瘤生长速度的因素（1）瘤细胞倍增时间（doublingtime）:附：正常细胞增殖周期G1G0G14343(2)生长分数(growthfraction):*瘤细胞群体连续增值+病理性核分裂。*1个恶瘤细胞经30次分裂可形成1cm3的肿块，经40次分裂，可形成10cm3的肿块。S期瘤细胞/瘤细胞总数=生长分数≥60%（3）恶瘤细胞的生成与丢失：生成＞丢失*说明：恶瘤细胞的生长动力学在治疗上的意义44①抗癌药物主要对DNA合成期癌细胞起作用；②高生长分数的肿瘤对化疗敏感；③手术、放疗→瘤体损伤、缩小→残存瘤细胞从G1期进入S期→对放、化疗敏感。45453.肿瘤的血管形成因子(tumorangiogenesisfactor):（1）来源：瘤细胞及瘤内、外炎症细胞（巨噬细胞）均能产生（2）种类①纤维母细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor,FGF）②转化生长因子α(transforminggrowthfactorα,TGFα)③血管内皮细胞生长因子（vascularendothelialcellgrowthfactor,VEGF）④肿瘤坏死因子α（tumornecroticfactorαTNF-α）⑤血小板衍生的内皮细胞生长因子（platelet-derivedendothelialcellgrowthfactor,PDECGF）46（3）作用：促进血管增生→血供好→有利瘤细胞生长、浸润和转移。（4）举例如：纤维母细胞生长因子：①促进血管生成。②诱导瘤细胞分泌蛋白分解酶→破坏周围组织→有利瘤细胞生长、浸润、转移。47474.肿瘤的演进、异质性和异质化（1）演进(progression)：恶瘤生长过程中变得越来越富有侵袭性（越来越恶）。（2）异质性(heterogeneity)：瘤细胞的不同亚克隆在生长速度、浸润和转移能力、药物敏感性等方面的差异。（3）异质化(heterogeneouschange)：肿瘤能保留适应存活、浸润和转移的亚克隆瘤细胞（优胜劣汰）4848二、肿瘤的浸润（侵袭）与转移机制Infiltration(invasion）andmetastasisoftumor’smechanism绪言：①.浸润、转移是恶瘤的标志*交界性肿瘤（血管瘤、纤维瘤病）和甲状腺乳头状癌。②.致Ca因子→Ca基因↑→抑Ca基因↓→C癌变→单克隆性↑→浸润→转移→死亡③.浸润与转移的关系④.研究现状和意义（预防+治疗）⑤.有关抑制浸润、转移的基因很多、主要有：①.上皮钙粘连素②.组织金属蛋白酶抑制物③.粘附分子CD44④.nm234949（一）恶性肿瘤浸润（侵袭）性生长机制的研究50501.恶瘤过度无止境的生长机制：恶瘤细胞膜通透性强→营养物质易进入瘤细胞内→DNA合成增加→瘤细胞增殖快→失去了正常细胞增生性接触抑制→肿瘤不断扩大→促使瘤细胞浸润性生长。*增生性接触抑制2.恶瘤细胞之间的粘着力下降*同质型黏附异质型黏附5151（1）恶瘤细胞表面Ca2+浓度下降(有人测定下降40%)*正常时：钙离子对维护细胞间的粘附和连结十分重要，如果去除细胞外液中的Ca2+，则细胞间连接松散。*上皮细胞钙粘连素（E-cadherin）功能：浸润、转移抑制基因.将E-cadherin表达腺瘤、高、中、低来分化腺癌，则由高表达→低表达或不表达。表明其与分化和侵袭呈负相关。52（2）恶瘤细胞间的连接减弱，上皮细胞的紧密连结和裂缝连结的数量减少，减弱，间隙增宽。如：高分化鳞癌与低分化鳞癌的桥粒连接。（3）恶瘤细胞表面负电荷增加，瘤C间静电排斥力增加；与侵袭呈正相关。53①历史：50年代就发现恶瘤细胞表面负电荷增加，瘤细胞间静电排斥力增强；70年代提出瘤细胞表面负电荷增加与侵袭呈正相关。②现在：瘤细胞电泳率的大小与侵袭、转移呈正相关。③电泳率：即瘤细胞在单位电场强度（V/cm2）、单位时间内移动的距离。（4）恶瘤组织内水解酶增加→瘤细胞粘着力↓→易离开母体54543.恶瘤细胞运动能力增强（1）恶瘤细胞失去了正常细胞运动的接触抑制（2）恶瘤细胞具有阿米巴样的运动能力（3）恶瘤细胞能释放趋化因子：补体片断C5、胶原肽*C5的分解产物对恶瘤细胞具有阳性趋化作用。55（4）前列腺素、层粘连蛋白释放增多，有利于恶瘤细胞运动（5）恶瘤细胞运动相关基因的研究5656①自泌运动因子(autocrinemotilityfactor,AMF)*恶瘤C自身分泌（一种蛋白质：分子量55000，已能克隆和提纯）*可作为恶瘤检测标志物，是恶瘤C运动特征性的基因产物*作用：运动+趋化*有人测定恶黑、膀胱癌、前列腺癌病人治疗后尿中仍存在AMF，则易复发、转移。②移动刺激因子（migrationstimulatingfactor,MSF）*成纤维C产生，分子量70000，能提纯③分散因子（scatterfactor,SF）*成纤维C产生，使瘤细胞穿过胶原或基底膜，刺激瘤细胞运动。57574.细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）的降解（1）细胞外基质的构成：基底膜+间质（basementmembranes,BM）（2）细胞外基质的作用胶原（为主）+弹性蛋白网络蛋白多糖+糖蛋白构成粘弹性蛋白①为选择性大分子过滤器；②影响细胞的分裂、分化和形态发生；③影响肿瘤细胞的浸润、转移；④起一个屏障作用。｛5858（3）恶瘤细胞释放多种降解外基质的酶如：基质金属蛋白酶、蛋白水解酶、多肽酶、透明质酸酶、胶原酶等*作用①降低细胞间粘着力，②分解周围组织，有利瘤细胞的生长、浸润和转移。5.纤维粘连蛋白减少、层粘连蛋白增加59596.恶瘤细胞产生一些毒性物质，破坏、对抗周围组织。如：细胞毒性物质、溶解酶等7.肿瘤血管形成因子*①.纤维母C生长因子（FGF）②.转化生长因子α（TGF-α）③.血小板衍生的内皮C生长因子（PDECGF）④.肿瘤坏死因子α（TNF-α）⑤.血管内皮C生长因子（VEGF）*作用：如血管增生→血供好，瘤细胞生长快，易浸润、转移。60608.恶瘤细胞浸润的三个阶段（或称三个步骤、三个时期）（假说）（1）第一阶段：恶瘤细胞与基质附着*瘤C质膜上的受体+糖蛋白介导+基底膜（2）第二阶段：分泌各种水解酶（3）第三阶段：恶瘤细胞主动运动、移出6161（二）恶性肿瘤转移机制的研究62621.恶瘤浸润（侵袭）机制是其转移机制不可缺少的因素*没有浸润（侵袭），就没有转移！2.与恶瘤细胞的分化有关：恶瘤细胞分化越差，侵袭性越强，转移率越高！3.恶瘤细胞释放水解酶，破坏组织的血管，有利转移。（如：基质金属蛋白酶、蛋白水解酶、多肽酶、透明质酸酶、胶原酶等）。63634.恶瘤细胞与宿主细胞的特异性粘附作用*①正常时：上皮细胞表面的整合素(integrin)(受体)+配体结合、粘附在基底膜上。如：层粘连蛋白（laminin,LN）是高亲合受体，结合基底膜的LN分子，使上皮细胞粘附在基底膜上。②某些恶瘤细胞表面含有更多的LN受体和多种整合素，易与BM、间质粘附6464作用：①保护恶瘤细胞不受损伤②提供生长、繁殖的支架与营养③易附在血管壁上继续生长④有利转移灶的形成5.肿瘤性血凝块形成65656.“土壤与条件”（微环境）学说（1）有的组织免疫力强，不易生长，如心、脾、颅内①心脏：不停地收缩，肌肉内乳酸多，癌细胞不易生成；②脾（免疫器官）、颅内（血脑屏障）。（2）有的组织血供好、营养好、适合生长：如肝、肺（3）有的组织对某些恶瘤细胞具有特殊的亲合力如：肺癌肾上腺、脑；甲癌、肾癌、前列腺癌骨；乳癌肺、肝、骨等66667.恶瘤细胞具有趋化性和运动能力如