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肿瘤相关性贫血临床实践指南（2012-2013）解读郑州大学第一附属医院乳腺外二科2区王楠通许县中医院夏新叶2013.12.26国际上早已有一些针对肿瘤相关性贫血的治疗指南或共识。2010年，经过五年的多次修改，《EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识》在CSCO年会上公布。这是中国首次公布肿瘤相关性贫血共识。今年，该《共识》升级为《肿瘤相关性贫血临床实践指南》，中国关于肿瘤相关性贫血的诊疗开始走入正式化和规范化。☆1.前言☆2.肿瘤相关性贫血概述☆3.肿瘤相关性贫血的治疗☆4.中国EPO治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南前言☆贫血是指外周血中单位容积内红细胞数减少或血红蛋白浓度减低,致使机体不能对周围组织细胞充分供氧的疾病。☆肿瘤相关性贫血(cancerrelatedanemia，CRA)主要是指肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血。☆2.1肿瘤相关性贫血的分级和分类☆2.2肿瘤相关性贫血的流行病学情况☆2.3肿瘤相关性贫血的临床表现2.肿瘤相关性贫血概述2.1肿瘤相关性贫血的分级和分类2.1.1按照贫血严重程度分级2.1.2按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类2.1.3按照红细胞形态学分类12肿瘤相关性贫血（非化疗相关）化疗导致的肿瘤相关性贫血NCI（g/dl）0正常1轻度2中度3重度4危及生命1110～118.0～9.96.5～7.96.5WHO（g/dl）9.5～10.98.0～9.46.5～7.96.511119.1～116.1～9.03.1～6.03中国（g/dl）分级2.1肿瘤相关性贫血的分级和分类2.1.1按照贫血严重程度分级2.1.2按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类2.1.3按照红细胞形态学分类12肿瘤相关性贫血（非化疗相关）化疗导致的肿瘤相关性贫血肿瘤相关性贫血（化疗相关）肿瘤细胞红系细胞凋亡肾脏损害放化疗影响内源性EPO减少而引起贫血我是2012新增内容！返回肿瘤放化疗引起骨髓抑制及肾毒性造成红细胞系损伤肿瘤相关性炎症和铁调素肿瘤相关性炎症会加大释放炎性细胞因子（如TNF、IL-1、IFN-r），上述因子不仅能够抑制EPO的生成，而且能够抑制储存铁的释放和红系祖细胞的增殖，特别是炎症细胞因子导致了铁调素的升高。铁调素是一种阻碍铁（在网状内皮系统内与巨噬细胞结合）释放至其转运子-转铁蛋白的分子，最终结果就是对造血系统贫血反应迟钝。动物实验证实,短期内给予大量铁调素,能迅速降低血清铁浓度,长期小剂量补充铁调素能够降低血清铁,加重肿瘤相关性贫血返回肿瘤细胞免疫系统被激活贫血细胞因子(TNF,IL-1a/b,IFN-g)减少减少抑制EPO生成铁利用BFU-E（红系爆式集落形成单位）CFU-E（红系集落形成单位）TNF巨噬细胞非化疗导致的肿瘤相关性贫血返回与营养相关的发病机制贫血返回2.1肿瘤相关性贫血的分级和分类2.1.1按照贫血严重程度分级2.1.2按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类2.1.3按照红细胞形态学分类12肿瘤相关性贫血（非化疗相关）化疗导致的肿瘤相关性贫血从形态学角度小细胞贫血正常细胞贫血大细胞贫血小细胞性贫血缺铁炎性反应小细胞性贫血的红细胞体积小,红细胞平均体积(MCV)80fl吸收不足如胃切除术失血性铁丢失过多如子宫、胃肠道或泌尿道出血其他的肿瘤相关性因素如厌食导致的铁摄入不足肿瘤坏死因子、白介素、干扰素肾脏细胞受到破坏钝化了氧分压感受器进而使肾脏释放EPO不足正常细胞性贫血大红细胞性贫血干扰红细胞前体DNA合成代谢所必需的成份☆2.1肿瘤相关性贫血的分级和分类☆2.2肿瘤相关性贫血的流行病学情况☆2.3肿瘤相关性贫血的临床表现2.肿瘤相关性贫血概述欧洲癌症贫血调查TheEuropeanCancerAnaemiaSurvey(ECAS)欧洲癌症贫血调查组(ECAS)2004年对24个欧洲国家的15367例肿瘤患者进行的前瞻性流行病学研究，随访6个月，对包括肿瘤类型、体能状态、Hb水平、肿瘤治疗方案和贫血的治疗方案进行了分析。初诊时贫血发生率为39.3%，治疗后发生贫血发生率为67%，而晚期肿瘤可达到86%。患者接受贫血治疗时Hb平均为9.7g/dL。调查结果显示,肿瘤患者的贫血患病率为53.7%(Hb10g/dL,15.2%),其中38.9%的患者得到抗贫血的治疗(17.4%接受EPO治疗;14.9%接受输血治疗;6.5%接受口服铁剂治疗)。患者开始接受贫血治疗时的平均Hb为9.7g/dL。中国肿瘤贫血调查回顾分析了自1995年至2006年在国内15家医院确诊的肿瘤患者的贫血情况。基线期收集了人口学资料、疾病状态、既往抗肿瘤治疗措施、1个月内纠正贫血的治疗方式等资料。随访期间收集了抗肿瘤治疗情况、纠正贫血治疗方式,在这些资料的基础上进行数据统计分析。调查初步结果显示,贫血患者比例为37.3%,其中轻度贫血为21.3%,平均Hb为11g/dL,中度贫血9.3%,平均Hb9g/dL,重度贫血6.6%,平均Hb6g/L。☆2.1肿瘤相关性贫血的分级和分类☆2.2肿瘤相关性贫血的流行病学情况☆2.3肿瘤相关性贫血的临床表现2.肿瘤相关性贫血概述2.3肿瘤相关性贫血的临床表现肿瘤相关性贫血的患病率为10％～40％，并且肿瘤相关性贫血与其他类型的贫血是有区别的。首先，任何程度的贫血，肿瘤相关性贫血患者较缺铁性贫血患者的EPO水平低。其次，肿瘤患者Hb和EPO之间的反馈调节减弱，在接受化疗的患者中这种关系更明显。再次，肿瘤患者可能更容易出现贫血症状，伴随Hb浓度降低，在较高Hb值时就会表现出症状，而非肿瘤患者在低Hb值才表现出症状。2.3.1肿瘤相关性贫血与病人生活质量的关系2.3.2肿瘤相关性贫血与乏氧和抗肿瘤治疗的关系肿瘤相关性贫血与缺铁性贫血内源性EPO水平的差异2.3.1肿瘤相关性贫血与病人生活质量的关系肿瘤相关性贫血与病人生活质量的关系密切。目前多个研究证明，肿瘤相关性贫血和乏力是影响肿瘤患者生活质量（QoL）下降的一个重要因素。另一方面，多个临床研究也发现对于已经出现贫血的患者，经过治疗贫血改善后病人的生活质量也随之改善。Effectsofepoetinalfaonhematologicparametersandqualityoflifeincancerpatientsreceivingnonplatinumchemotherapy:Resultsofarandomized,double-blind,placebo-controlledtrial。LittlewoodTJ,BajettaE,NortierJW,etal.线性模拟自我评价量表LASA贫血生命质量测定量表FACT-An健康调查问卷简化版SF-36）采用EPO-α治疗贫血病人组用LASA量表(体力状况，P﹤0.01；日常生活能力，P﹤0.01；总体QoL，P﹤0.01)和FACT-An量表(P﹤0.01)评估时，相对于对照组QoL分数明显提高。SF-36量表评价结果也有类似的提高。肿瘤相关性乏力和贫血普遍存在，而且乏力和贫血是相关的，并严重影响QoL，这就是为什么乏力和贫血治疗已成为癌症治疗的重要组成部分。测定体力状况、日常活动能力和总体QoL乏力相关性贫血生活质量中的脑力与体力因素2.3.2肿瘤相关性贫血与乏氧和抗肿瘤治疗的关系氧分压与肿瘤细胞缺氧不仅产生影响肿瘤播散的蛋白质组学改变，导致肿瘤恶性进展，还影响多种抗肿瘤治疗的效果，从而影响肿瘤患者的预后，缺氧诱导蛋白质组和基因组的改变，有可能对放射抗拒有明显的影响，肿瘤氧分压低于25~30mmHg时，放射敏感性明显下降。乏氧也可以导致肿瘤细胞对化疗药物耐药。☆1.前言☆2.肿瘤相关性贫血概述☆3.肿瘤相关性贫血的治疗☆4.中国EPO治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南☆3.1输血治疗☆3.2EPO治疗☆3.3EPO治疗与输血治疗对肿瘤病人的风险与效益关系☆3.4国内肿瘤相关性贫血的治疗现状3.肿瘤相关性贫血的治疗返回3.1输血治疗在肿瘤相关性贫血的病人血红蛋白水平明显下降至7g/dL或8g/dL之前，原则上不应考虑输血治疗。而当Hb7g/dL或临床急需纠正缺氧状态时，或对EPO治疗无效的慢性症状性贫血以及在没有时间和机会接受EPO治疗的严重贫血可考虑输血治疗。优点缺点起效快过敏的危险性可用于EPO无效的病人感染的危险性免疫抑制血容量增大铁负荷过重输注全血或红细胞主要优点是可以迅速升高血红蛋白水平、可用于EPO治疗无效的病人以及较EPO治疗成本低。缺点：1.反复多次输血时更易引起过敏性反应、急性溶血反应、同种异体免疫反应、血量超常和非心源性肺水肿。2.输血存在感染的风险。3.尽管输血后血红蛋白水平迅速升高，但恶性肿瘤的持续存在或具有细胞毒性的化疗药物引起患者的红细胞生成性反应依然钝化，血红蛋白很快降至输血前水平，治疗过程中血红蛋白的波动较大，维持时间短。综上，在肿瘤相关性贫血的患者的血红蛋白水平明显下降至7或8g/dl之前，原则上不应考虑输血治疗。而当Hb7g/dl或临床急需纠正缺氧状态时，或对EPO治疗无效的慢性症状性贫血以及在没有时间和机会接受EPO治疗的严重贫血患者可考虑输血治疗。☆3.1输血治疗☆3.2EPO治疗☆3.3EPO治疗与输血治疗对肿瘤病人的风险与效益关系☆3.4国内肿瘤相关性贫血的治疗现状3.肿瘤相关性贫血的治疗3.2EPO治疗从90年代开始，促红细胞生成素类药物（ESA）治疗成为治疗肿瘤相关性贫血的重要方法。EPO是临床上最常用也是研究最多的ESA类药物优点如前。目前认为，EPO和输血均为治疗肿瘤患者贫血的主要手段，但是EPO治疗的主要目标是减少输血。很多询证医学资料提示，EPO治疗贫血能改善生活质量，使输血需求下降。2005年，Bohlius等报道了一项Meta分析，回顾了从1985年至2001年进行的用与不用EPO（或Darb-EPO）对比的27个随机对照临床研究，病例总数3287例。结果显示，EPO的使用明显减少了输血需求（HR=0.67，95%CI：0.62～0.73），提示EPO的使用使输血需求明显下降。2006年，他们又更新了EPO治疗肿瘤相关性贫血的Meta分析结果，回顾了从1985年至2005年进行的用与不用EPO（或Darb-EPO）对比的57个随机对照临床研究，病例总数达到9353例（包括原先3287例）。其中，对42个研究（n=6510）的结果显示，EPO的使用明显减少了输血需求（HR=0.64)；对Hb12g/dL的患者，22个研究（n=4307）的结果显示，Hb改善明显（HR=3.43）；对生存影响的42个研究（n=8167）的结果显示HR=1.08。提示EPO明显减少输血的需求，对生存无影响。优点缺点治疗符合正常生理大约2/3病人有效生活质量明显改善用药2～4周起效可用于门诊病人在有些地区，可能成本比输血高耐受性好副作用☆3.1输血治疗☆3.2EPO治疗☆3.3EPO治疗与输血治疗对肿瘤病人的风险与效益关系☆3.4国内肿瘤相关性贫血的治疗现状3.肿瘤相关性贫血的治疗3.3EPO治疗与输血治疗对肿瘤病人的风险与效益关系3.3.1EPO治疗对病人生存期的影响☆3.3.1.1EPO治疗放疗导致贫血的ENHANCE研究☆3.3.1.2EPO预防化疗导致贫血的BEST研究☆3.3.1.3重组人红细胞生成刺激素和癌症患者的死亡率：一项随机试验的荟萃分析☆3.3.1.4达依泊汀α治疗化疗导致的贫血患者的随机、双盲、安慰剂对照试验的单个患者层面数据汇总分析3.3.2输血与病毒感染问题重组人红细胞生成刺激素和癌症患者的死亡率：一项随机试验的荟萃分析此荟萃分析发表于2009年5月的Lancet杂志上。在纳入的53项试验中，总计13933例癌症患者的数据进行了分析。分析结果显示1530例患者在活动期研究阶段死亡，总计死亡4993例。红细胞生成刺激类药物增加了活动期研究阶段的死亡率[汇总风险比(cHR)：1.17，95%CI：1.06～1.30]和恶化总生存率（