闭经溢乳综合征

闭经溢乳综合征大头医生编辑整理英文名称amenorrheagalactorrheasyndrome别名闭经溢乳综合症类别内分泌科/女性性腺疾病ICD号E34.8概述非妊娠及哺乳期妇女，或妇女停止授乳1年后，出现持续性溢乳且伴有闭经者，称为闭经溢乳综合征(amenorrheagalactorrheasyndrome)，包括不同的病因及病理。应注意的是，闭经-溢乳综合征常常是垂体泌乳素腺瘤的症状，并在X线照片上证实肿瘤之前10年即可有此症状。闭经-溢乳综合征伴高泌乳素血症者为79%～97%。泌乳素由腺垂体的泌乳素细胞分泌，夜间分泌增多，醒后1h逐渐降低；下丘脑合成PIF(多巴胺)及PRF(TRH)经垂体门脉到达腺垂体，调节其合成与释放泌乳素，但以PIF的作用为主，即经常处于抑制状态。概述5羟色胺及雌激素使垂体的泌乳细胞合成泌乳素。成年妇女血中浓度保持在20μg/L以下。正常水平的泌乳素对卵巢功能的作用尚不十分清楚，但水平过高，则阻碍卵巢黄体合成孕激素，如同时伴有LH及FSH分泌障碍，则引起不排卵而闭经。流行病学Fiedeleff等对一组围青春发育期PRL瘤(40例，女29例，男11例)的病情演变进行了仔细观察。女性患者发病年龄为8～16岁，绝大多数为微小PRL瘤。临床表现以月经紊乱、溢乳等为主。男性的发病年龄为8～17岁，绝大多数为大的PRL腺瘤，临床表现以肿瘤本身引起局部症状为突出。因此，围青春期前女性的PRL瘤与生育期患病者的表现不尽相同，药物治疗可使多数病人的促性腺激素分泌正常。Kleinberg等分析235例(5.5%为男性)溢乳患者的临床资料，女性伴闭经者有34%存在垂体肿瘤，其血清PRL也较高，约1/3病人仅有溢乳而无闭经，在这些病人中，86%的血PRL正常，5例伴空泡蝶鞍综合征。流行病学有些人经药物、手术甚至放射治疗后仍有溢乳和(或)闭经。溴隐亭或甲磺酸麦角腈(lergotrilemesylate)可使半数病例的溢乳停止，使70%患者恢复月经。病因引起高泌乳素血症的病因很多，但高泌乳素血症不一定导致溢乳，溢乳亦非必然伴有高泌乳素血症。1.生理因素睡眠时血浆泌乳泌乳素升高，PRL分泌增多开始于睡眠后，并持续于整个睡眠过程。妊娠时PRL的分泌也增加，较非妊娠期升高10倍以上。吸吮可使PRL的分泌暂时增多，但在哺乳3个月后，上升的幅度逐渐下降。长期哺乳时，正常范围的泌乳素水平即可引起乳汁分泌；体力活动、应激、精神刺激及刺激乳头，月经黄体期均可增加泌乳素的分泌。病因2.病理因素(1)肿瘤性高泌乳素血症(Forbes-Albrightsyndrome)：系下丘脑-垂体系统肿瘤所引起。据报道，该型高PRL血症占高泌乳素血症全部患者的71.6%，其中泌乳素瘤占闭经-溢乳综合-溢乳综合征的33%～76.9%。多数为微腺瘤(直径＜1cm，66%)，少数为巨腺瘤，占30%。肿瘤细胞不受下丘脑PIF的抑制，自主性分泌大量泌乳素。生长激素(GH)瘤、GH/PRL混合瘤、ACIH瘤及嫌色细胞瘤也可引起高泌乳素血症。肿瘤增大压迫垂体柄、腺垂体的LH及FSH分泌细胞或下丘脑的PIF及GnRH运送受阻时，则泌乳素升高伴有LH及FSH的分泌异常，发生闭经-溢乳综合-溢乳综合征。病因胃肠类癌或胃泌素瘤偶尔合并高GH血症和高PRL血症，病人有闭经-溢乳表现，垂体可扩大，有垂体瘤的影像学表现，切除胃肠类癌后，垂体瘤亦消退，其原因未明。垂体的促性腺激素(LH/FSH)分泌性肿瘤少见，男性患者的平均发病年龄在50岁以上，血FSH升高；女性病人的血FSH/LH亦升高，但由于绝经等原因，常不易想到本病可能，测定血清α-亚基水平可有助于早期诊断，高分辨MRI可明确诊断。当绝经后妇女出现溢乳(已绝经)，血PRL升高时，要想到垂体促性腺激素分泌性肿瘤可能。病因如病人对多巴胺能神经激动剂治疗的反应差，疗效不明显，垂体瘤无缩小，症状无改善，或者在治疗过程中血PRL虽下降，但出现皮质醇和ACTH升高，应想到垂体泌乳素瘤衍化为ACTH瘤可能，极少数PRL瘤病人可发展为Cushing综合征(并非PRL/ACTH混合混合瘤、肿瘤细胞的PRL免疫组化染色阴性而ACTH染色阳性)。当垂体柄受压迫或由于下丘脑的调节因子(如galanin)分泌障碍可出现这一现象。除PRL瘤可与GH瘤、LH/FSH瘤、TSH瘤、α-亚基瘤并存外，还可合并中枢性尿崩症。病因此外，空泡蝶鞍综合征、下丘脑及其附近的肿瘤，压迫垂体使PIF降低而致泌乳素升高。颅脑创伤、垂体意外瘤、颅咽管瘤、垂体囊肿、脑膜瘤、第3脑室血肿、蛛网膜囊肿、Rathke囊肿、多发性神经根神经炎、多发性内分泌肿瘤综合征(MEN)等亦可伴有本征。(2)产后性高泌乳素血症(Chiafi-Frommel综合征)：约占全部高泌乳素血症的30%，继发于妊娠、分娩、流产或引产后者，泌乳素一旦升高后不易下降。本症的PRL仅轻度升高，症状轻微，预后较好。病因(3)特发性高泌乳素血症(Ahumada-ArgonzdelCastillo综合征)：少见。原因不明，多为精神创伤、应激因素所致，部分是由极微小腺瘤或大分子高泌乳素引起的。(4)其他疾病：甲状腺功能减退并高PRL血症可能由于TRH刺激PRL释放所致。此外，Addison病、慢性肾衰也可引起PRL分泌。某些肿瘤(如支气管肺癌、肾上腺癌、胚胎癌)亦可分泌异位PRL。原发性甲减伴闭经-溢乳综合-溢乳综合征多属甲减本身的表现，但也可能是合并有垂体PRL瘤，甲状腺激素替代治疗后，伴发的高PRL血症甚至垂体PRL瘤均可消失。病因产后甲状腺炎(患病率约5.5%)的发病有一定的遗传背景，也与高碘摄入等环境因素有关。甲状腺组织见浆细胞/淋巴细胞浸润，早期伴甲亢，数月后出现甲减表现，并可伴有月经紊乱、闭经-溢乳及甲状腺肿。闭经-溢乳症状较轻，多数随甲减的恢复而自行缓解。(5)医源性高泌乳素血症(iatrogenichyperprolactinemia)：某些药物可长期抑制下丘脑合成多巴胺或影响其作用而引起泌乳素分泌，停药后可自然恢复。抗精神病药物，尤其是安定类药物可抑制中枢多巴胺神经递质的释放，引起高PRL血症和闭经-溢乳综合-溢乳综合征，长期应用甚至导致PRL瘤。病因一般主张加用多巴胺激动剂，但溴隐亭又可拮抗安定类药物的作用，使病人的精神症状难以控制。Melkersson等主张在使用安定剂(如氯氮平，Clozapine)同时加用司可巴比妥(Quinalbarbitone)，既有利于精神症状的控制，又防止PRL的升高。(6)反射性因素：刺激乳头、胸部手术或胸部病变可通过神经反射刺激泌乳素分泌，泌乳素呈轻至中度升高，常伴溢乳，但不一定伴有闭经。去除病因后，血泌乳素恢复正常。在最近的病例对照研究中，持续服用避孕药未见垂体瘤生长。病因前瞻性研究显示激素替代疗法对由于垂体微腺瘤所致的高泌乳素血症无不良影响。发病机制1.抑制下丘脑-垂体功能高泌乳素血症抑制下丘脑多巴胺(DA)的分泌，抑制GnRH的合成和释放，使E2的正反馈反应和LH诱导的排卵峰消失。2.抑制卵巢功能降低窦状卵泡FSH、LH、PRL受体数目，加速卵泡闭锁。抑制FSH介导的粒层细胞芳香化酶活性，减少雌激素分泌，致黄体功能不全。如PRL≥100μg/ml，孕酮合成完全停止。Yoshimura等在兔离体粒层细胞培养中发现，向培养基中加入PRL后，卵泡发育受阻，卵巢类固醇激素和孕酮的合成停止，卵泡内纤溶酶原活性下降，使卵泡上皮细胞及卵泡壁不能分解，即使偶有卵泡发育成熟和排卵，其卵子的卵裂和受精能力亦明显降低，说明高水平的PRL可直接抑制卵泡发育成熟和排卵，并降低卵子的质量。发病机制3.对乳腺的作用泌乳素通过其在乳腺组织上的相应受体作用而影响乳腺的乳汁分泌，促进乳腺酪蛋白和乳白蛋白的生成，高泌乳素可引起乳腺小叶增生、巨乳和溢乳。溢乳可为自主性(显性)或隐匿性(挤压乳房时出现)，可为浆液性、脂性或乳汁样。近年来人们注意到PRL在乳腺癌的发生发展中起重要作用，有人认为高泌乳素血症是乳腺癌不良预后的一个可靠指标。临床表现主要表现为闭经、溢乳、血泌乳素增高和不孕。绝大部分是继发性闭经(89%)，但也有原发性闭经(4%)和青春发育延迟伴高泌乳素血症的报道。闭经前多有月经稀少。2/3者合并有溢乳，可双侧性或单侧性。乳房多正常或伴小叶增生。一般先发生闭经，而溢乳常被医师发现，亦有先出现溢乳，以后出现月经紊乱乃至闭经者。高泌乳素血症时，卵巢黄体功能不足，排卵稀少或不排卵而引起不孕。泌乳素轻度增高者，可为排卵性月经，但黄体期缩短，有时可有孕激素撤退性出血。临床表现一些伴高泌乳素血症的妇女不出现溢乳，可能与同时缺乏雌激素有关。也有少数溢乳妇女泌乳素水平正常。高泌乳素血症伴排卵性月经周期者可分泌大分子泌乳素(巨泌乳素)。长期闭经者可出现雌激素缺乏，如潮红、心悸、出汗、阴道干涩、性交疼痛、性欲减退等。头痛、肢端肥大、视力下降、视野缩小及甲状腺功能减退的表现，多为PRL瘤或下丘脑垂体病变所致。泌乳素瘤绝大部分生长缓慢，很少为巨大腺瘤，部分病人的临床症状及影像学可自发改善，甚至自行消退。临床表现高泌乳素血症病人如未经治疗，常出现肥胖，并伴有胰岛素抵抗和骨质疏松，骨质疏松症主要与雌激素不足和PRL升高本身有关。Fiedeleff等对一组围青春发育期PRL瘤(40例，女29例，男ll例)的病情演变进行了仔细观察。女性患者发病年龄为8～16岁，绝大多数为微小PRL瘤。临床表现以月经紊乱、溢乳等为主。男性的发病年龄为8～17岁，绝大多数为大的PRL腺瘤，临床表现以肿瘤本身引起局部症状为突出。因此，围青春期前女性的PRL瘤与生育期患病者的表现不尽相同，药物治疗可使多数病人的促性腺激素分泌正常。临床表现Kleinberg等分析235例(5.5%为男性)溢乳患者的临床资料，女性伴闭经者有34%存在垂体肿瘤，其血清PRL也较高，约1/3病人仅有溢乳而无闭经，在这些病人中，86%的血PRL正常，5例伴空泡蝶鞍综合征。有些人经药物、手术甚至放射治疗后仍有溢乳和(或)闭经。溴隐亭或甲磺酸麦角腈(lergotrilemesylate)可使半数病例的溢乳停止，使70%患者恢复月经。并发症高泌乳素血症病人如未经治疗，常出现肥胖，并伴有胰岛素抵抗和骨质疏松，骨质疏松症主要与雌激素不足和PRL升高本身有关。实验室检查1.垂体功能(1)PRL：正常生育期妇女血PRL＜20μg/L，有人提出PRL20～30μg/L应行影像学方面检查。PRL50～100μg/L泌乳素瘤的发生率达20%；＞100μg/L泌乳素瘤发生率达50%：PRL100～300μg发生率更高；PRL＞300μg/L，如无妊娠几乎全部为垂体肿瘤所致。肿瘤越大PRL越高，如直径≤5mm，PRL为171±38μg/L；5～10mm，PRL为206±29μg/L；≥10mm，PRL为485±158μg/L。巨大腺瘤出血坏死时PRL可不升高。实验室检查药物引起者，血PRL一般在80μg/L以内，停药36h后可降至正常。雌激素引起者，停药数月后PRL可明显下降。Imai等总结Chiari-Frommel综合征(3例)、ArgonzdelCastillo综合征(5例)、药物所致性闭经-溢乳综合-溢乳综合征(12例)的临床特征发现：①血PRL正常的闭经溢乳综合溢乳综合征患者所占比例相当高，其中Chiari-Frommel综合征占66.7%，Argonz-delCastillo综合征占40%，药物性者占33.3%；②许多闭经-溢乳综合-溢乳综合征血PRL，正常，对TRH等的刺激反应也无过度反应，其发生机制未明；③月经紊乱和闭经的主要原因不是LH/FSH分泌减少或分泌异常所致。实验室检查由于PRL的分泌波动较大，应多次采血测定。目前临床所用PRL放免药盒仅测定小分子PRL(2500)，而不能测定大分子和巨大分子(5万～10万)PRL，故某些临床症状明显而PRL正常者，不能排除所谓隐匿型高泌乳素血症(occulthyperprolactinemia)，即大分子和巨大分子高泌乳素血