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第十章质量控制与质量保证目录：•本章修订的目的•《质量控制与质量保证》的主要内容•与98版相比主要的变化•关键条款的解释本章修订的目的：•企业应配备适当的设施、必要的检验仪器和设备，还要有足够并经培训合格的人员来完成所有质量控制的相关活动。•所有质量控制的相关活动都应按照经批准的操作规程进行并有手工或仪器的记录。•物料、中间产品、待包装产品和成品都必须按照质量标准进行检查和检验。•产品需经质量受权人批准、符合注册批准或规定的要求和质量标准的成品方可放行。•建立持续的稳定性考察系统，对产品进行持续的质量监测。•企业需建立现代的质量保证体系，企业应以完整的文件形式明确规定质量保证系统的组成及运行，强调预防为主，涵盖供应商管理、验证、物料、生产、检验、放行和发放销售等所有环节。•并运用产品质量回顾分析、自检、风险管理等手段评估质量保证系统的有效性和适用性。•并通过CAPA等方法不断的进行持续改进管理，提高质量体系的有效性以及法规符合性。《质量控制与质量保证》的主要内容：•第一节质量控制实验室管理•企业应建立严密的质量控制实验室管理系统，确保检测数据的真实客观、准确可靠和可追溯。•第二节物料与产品放行•物料和产品的放行应确保上市产品符合药品注册和GMP要求•第三节持续稳定性考察•企业应对上市产品进行持续稳定性考察，监控其质量•第四节变更控制•企业应对变更进行评估•第五节偏差控制•任何偏差都应得到恰当处理•第六节纠正措施与预防措施•企业应建立纠正措施和预防措施系统，持续改进产品和工艺•第七节供应商的评估和批准•企业应对供应商进行评估和批准，确保物料的稳定供应•第八节产品质量回顾分析•企业应定期进行产品质量回顾分析•第九节投诉与不良反应报告•应对上市后产品的质量投诉和不良反应进行处理和收集与98版相比主要的变化：•将98版规范《质量管理》的第七十四条、第七十五条二个制度性条款在质量控制的相关的条款中进行完善和细化；另外将98版规范中有关供应商审计的第七十六条款和投诉处理的第八十一条款以及质量报告的八十二条款等三个条款在质量保证的相关要求条款中进行完善和细化。•根据实验室管理规范，对实验室管理增加机构、检验人员资质、文件等具体要求，并细化了实验室控制主要关键环节的具体规范，如取样、检验、检验结果超标调查、留样、试剂、试液、培养基和检定菌的管理、标准品与对照品的管理等相关技术要求。•根据质量授权人制度的实施，细化了物料与产品放行的控制要求。•强化了稳定性考察，提出了持续稳定性考察的具体要求。•详细阐述了质量保证体系的要素，如变更控制、偏差处理、纠正与预防措施、产品质量回顾分析、供应商批准与审计、投诉等内容。第一节质量控制实验室管理•质量控制实验室的核心目的在于获取反映样品乃至样品代表的批产品（物料）质量的真实客观的检验数据，为质量评估提供依据。•达成上述目的潜在风险主要有以下关键环节：—人员—设施、设备、材料—取样和样品—检验方法和检验过程—检验结果超标调查—文件•为控制上述主要风险作了系统而具体的规定。•本节的要求应配合药典的相关要求实施。风险要素可能性严重性风险及可检测性的相关性风险=可能性X严重性R=PXS低可检测性高风险高可检测性低风险第二百一十七条质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。企业通常不得进行委托检验，确需进行委托检验的，应按照第十一章中委托检验部分的原则，委托外部实验室进行检验，但应在检验报告中予以说明。•完善条款•在98版规范第七十四条基础上，提出企业应根据检验内容和工作量和获取检验结果的时间要求，配置适当的实验室的管理原则。第二百一十八条质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室•完善条款。•在98版规范第七十四条基础上，提出对实验室控制负责人资质和经验的管理要求。第二百一十九条质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。•新增条款•在98版规范第七十四条基础上，明确从事质量检测工作人员的学历资质要求。•强调相关实践培训和考核。第二百二十条质量控制实验室应配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。•新增条款•提出实验室应当配备基本的标准资料与物料的管理要求。人、机、料、法、环第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：1．质量标准；2．取样操作规程和记录；3．检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；4．检验报告或证书；5．必要的环境监测操作规程、记录和报告；6．必要的检验方法验证报告和记录；7．仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。（二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）。（四）除与批记录相关的资料信息外，还应保存其他原始资料或记录，以方便查阅。•新增条款•详细规定了实验室最基本的文件目录。•结合质量回顾和验证要求，对宜进行趋势分析的数据提出保存要求，加强了质量控制部门与其他部门的沟通。•明确辅助记录的管理要求。第二百二十二条取样应当至少符合以下要求：（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：1.经授权的取样人；2.取样方法：3.所用器具；4.样品量；5.分样的方法；6.存放样品容器的类型和状态；7.取样后剩余部分及样品的处置和标识；8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；有关检验过程的控制：1.取样人员：原、辅、包材；环境控制样品；受控生产样品；需QC检验的样品。2.生产操作人员：半成品、中间体、成品、稳定性样品。注：只要是经授权的人员即可。9.贮存条件；10.取样器具的清洁方法和贮存要求。（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）；（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。•新增条款•每一种物料、产品都要有详细的取样的操作规程•操作规程应细化，不能笼统•应确保样品的代表性–物料–生产过程中的产品•应考虑质量风险•用于鉴别的样品不能混样批次为A，容器为N，具体如下表：物料取样量取样容器数原辅料自订程序1.一般遵循√n+12.逐桶取样（逐桶鉴别样品）包装材料ISO2859/GB2828依据A确定1.ISO2859/GB2828依据N确定2.样品箱中间体、半成品、成品自订程序成品：生产过程其它：√n+1稳定性样品自订程序生产过程内控标准方法依据生产商国家法定药典中国药典应采取的方案检验方法限度有无生产商国家法定药典生产商国家法定药典无有中国药典中国药典有有（检验方法相同，限度不同）二者均可较严的限度有有（检验方法不同，限度相同）易操作，毒性危害小的方法与方法对应的限度有有（检验方法不同，限度不同）与较严限度对应的方法较严的限度第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：1．采用新的检验方法；2．检验方法需变更的；3．采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法；4．法规规定的其他需要验证的检验方法。（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠；（四）检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致；（五）检验应当有可追溯的记录并应当复核，确保结果与记录一致。所有计算均应当严格核对；•检验方法的验证应参照中国药典附录•“法规规定的其他需要验证的检验方法”是指微生物限度和无菌检查•检验操作规程应具体，明确每个检验方法适用哪些样品•完全照抄药典附录的检验操作规程是不正确的做法，如：–微生物限度和无菌检查的检验操作规程完全抄录药典附录中相应的全部内容，对一个具体的物料或产品而言，不明确样品检验量、样品处理方式和适用的检验方法（如直接接种法或薄膜过滤法）记录：1.指导的作用2.证实的作用3.追溯的作用（六）检验记录应当至少包括以下内容：1．产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；2．依据的质量标准和检验操作规程；3．检验所用的仪器或设备的型号和编号；4．检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；5.检验所用动物的相关信息；6．检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；7．检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；8．检验日期；9．检验人员的签名和日期；10.检验、计算复核人员的签名和日期。如有项目是委托检验或供应商检验、企业自己不检的，则直接引用他人的检验结果应标明出处（检验报告编号）（七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，检验应当有记录；（八）应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查；（九）必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。饲养和管理应当符合相关的实验动物管理规定。动物应当有标识，并应当保存使用的历史记录。•新增条款第二百二十四条质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。•检验结果超标检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形•超标的检验结果不一定意味着样品检验不合格•检验结果超标调查的操作规程应有调查的流程图•调查流程不应有“死循环”，如无限制的复验•新增条款•将超标管理的概念引入质量控制实验室，完善质量控制实验室管理。•若不能最终确定实验结果无效，则不能丢弃该实验结果。OOS：检验的结果超出标准的规定范围。（偏差结束）OOT：检验结果虽符合标准规定，但同此类检品历史上典型的检测结束不一致。（超常结果）超常结果：1.稳定性考察中出现的疑似OOT结果，可由稳定性管理人员分析该项趋势，评估是否为OOT。2.超出常规的检验的结果。第二百二十五条企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。留样应当至少符合以下要求：（一）应当按照操作规程对留样进行管理；（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；（三）成品的留样：1．每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；2．留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；3．每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；4．如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施；5．留样观察应当有记录；6．留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年；7．如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。（四）物料的留样：1．制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；2．物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；3．除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触