药剂学-液体制剂第六章--乳剂

药剂学（Pharmaceutics）§7.乳剂定义：乳剂(emulsions)，又称乳浊液，系指互不相溶的两种液体混合，其中一相液体以液滴状态分散在另一相液体中形成的非均相液体分散体系。特征：热力学不稳定体系(聚集)和动力学不稳定体系(沉降或漂浮)一、概述分散相、内相或非连续相（dispersedphase)分散介质、外相、连续相(externalphase)（1）乳剂的基本组成水相waterphase（W）—水或水溶液；油相oilphase（O）—与水不相混溶的有机液体乳化剂emulsifier—防止油水分层的稳定剂（2）乳剂的类型根据结构分类:O/W、O/W、W/O/WO/W/O根据乳滴的大小分类：普通乳、亚微乳、纳米乳缺一不可基本型O/W内相外相水包油W/O内相外相油包水复合型W/O/W内水相油相外水相水包油包水O/W/O内油相水相外油相油包水包油根据结构分类O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别O/W型乳剂W/O型乳剂外观乳白色接近油的颜色稀释可用水稀释可用油稀释导电性导电不导电或几乎不导电水溶性染料外相染色内相染色油溶性染料内相染色外相染色滤纸润湿法液滴迅速铺展、中心留有油滴不能铺展复乳（multipleemulsions）复合型乳剂(multipleemulsion)：简称复乳，也叫二级乳，是由O/W或W/O的初乳（一级乳）作为分散相进一步乳化形成的以油为连续相的乳剂（O/W/O）或以水为连续相的乳剂（W/O/W）。粒径一般在50μm以下。W1/O/W2依次称为内水相、油相、外水相，内外水相的组成可以相同，若W1=W2，叫二组分二级乳，可用W/O/W表示；若W1≠W2则称为三组分二级乳。目前研究较多的是W/O/W型复乳，其中的W/O液滴称为复乳滴。复乳可以口服也可以注射，通常外水相的W/O/W型复乳可用于肌内注射或静脉注射，外油相的O/W/O型复乳只可用于肌内、皮下或腹腔注射。①复乳具有两层或多层液体乳膜结构，故可更有效地控制药物的扩散速率；②复乳在体内具有淋巴系统的定向作用，可选择分布于肝、肺、肾、脾等网状内皮系统丰富的器官中；③复乳中的小油滴与癌细胞有较强的亲和力，可成为良好的靶向给药系统；④复乳可以避免药物在胃肠道中失活，增加药物的稳定性；⑤复乳可作为药物超剂量或误服引起中毒的解毒系统。复乳的特点根据乳滴大小分类普通乳(emulsion)：1～100m，乳白色不透明液体。亚纳米乳(subnanoemulsion)：又称亚微乳，0.1～1.0m，常作为胃肠外给药的载体，静脉注射乳剂应为亚微乳，如环孢菌素静脉注射脂肪乳。纳米乳（nanoemulsion)：又称微乳，10～100nm。液滴大小大滴＞1m0.1-1m0.05-0.1m＜0.05m外观可分辨的两相白色乳状液蓝白色乳状液灰色半透明液透明液液滴大小与乳剂外观的关系（三）乳剂的特点①液滴的分散度大ー吸收快、药效好，生物利用度高；②油性药物的乳剂ー计量准确，服用方便；③O/W型乳剂—可掩盖不良味道；④外用乳剂ー改善皮肤、粘膜的透过性，减少刺激；⑤静脉注射乳剂ー体内分布快、药效高，具有靶向性。静脉营养乳剂是高能营养输液的重要组成部分。乳化剂：除水相、油相外，加入的可以阻止分散相聚集而使乳剂稳定的第三种物质。乳化剂的作用：降低表面张力，有利于形成乳滴、增加新生界面，使乳剂保持一定的分散度和稳定性。乳剂制备过程中不必消耗更大的能量，用简单的振摇或搅拌的方法就能制成稳定的乳剂。乳化剂的基本要求具有较强的乳化能力，并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜；有一定的生理适应能力：无毒，无刺激性，可以口服、外用或注射给药；受各种因素的影响小：酸、碱、辅助乳化剂等；稳定性好。上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准。二、乳化剂（二）乳化剂的种类1.表面活性剂类乳化剂2.天然高分子乳化剂3.固体微粒乳化剂4.辅助乳化剂1.表面活性剂类乳化剂（1）阴离子型表面活性剂（常用于外用乳剂）O/W型：硬脂酸钠、油酸钾、十二烷基硫酸钠等。W/O型：硬脂酸钙（2）非离子型表面活性剂W/O型：聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、脂肪酸山梨坦Span（20，40，60，80）O/W型：单甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、聚山梨酯Tween（20，40，60，80）、聚氧乙烯脂肪酸酯类Myrij（45，49，52）和Brij（30，35）、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类Poloxamer188/PluronicF68天然乳化剂亲水性强，在水中粘度大，对乳化液有较强的稳定作用，宜新鲜配制使用或加入防腐剂。(1)阿拉伯胶(acaciagum)：为阿拉伯酸的钙、镁、钾等盐的混合物，适用于乳化植物油、挥发油形成O/W型乳剂，作为内服乳剂的乳化剂，常用浓度为5%～15%。在pH4～10范围内乳液较稳定，单用时易分层，常与西黄蓍胶、果胶、琼脂等合用。该胶含有氧化酶，易使其酸败，故用前应在80℃加热30min以破坏之。2.天然乳化剂⑵西黄蓍胶(tragacanth)：O/W型乳化剂，其水溶液具有较高的粘度；pH值5时，溶液粘度最大，乳化能力较差，常与阿拉伯胶混合使用，增加乳剂的粘度以免分层。⑶明胶(gelatin)O/W型乳化剂，用量为油量的1%～2%，明胶为两性化合物，易受溶液pH值及电解质的影响产生凝聚作用；使用时需加防腐剂，常与阿拉伯胶合用。(4)杏树胶为杏树分泌的胶汁凝结而成的棕色块状物，用量为2%～4%，乳化能力和粘度均超过阿拉伯胶，可作为阿拉伯胶的代用品。(5)卵黄：含7%卵磷脂，易成O/W型乳剂，常用量1%～3%，为内服或外用制剂的良好乳化剂；精制的豆磷脂或卵磷脂可与泊洛沙姆188合用，效果更好，常用于制备静脉脂肪乳。磷脂易氧化水解，需加抗氧剂，还应加防腐剂。(6)胆固醇系由羊毛脂皂化分离而得，其主要成分为羊毛醇，具有吸水性，为W/O型乳化剂。(7)其它白芨胶、果胶、琼脂、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等均为弱的O/W型乳化剂，多与阿拉伯胶合用起稳定剂作用。这一类乳化剂为微细不溶性固体粉末，乳化时吸附于油-水界面，能形成固体微粒乳化膜，形成乳剂，防止分散液滴彼此接触合并，且不受电解质影响，和非离子表面活性剂合用效果更好。O/W型乳剂：接触角90，易被水润湿，Mg(OH)2、AL(OH)3、SiO2、皂土等W/O型乳剂：接触角90，易被油润湿，Ca(OH)2、Zn(OH)2、硬脂酸镁等，3.固体微粒乳化剂辅助乳化剂(auxilialyemulsifyingagents)：指与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂。辅助乳化剂的乳化能力一般很弱或无乳化能力，但能提高乳剂的黏度，并能增强乳化膜的强度、防止乳滴合并。(1)增加水相粘度的辅助乳化剂：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、瓜耳胶、果胶、骨胶原(collagagen)、皂土等。(2)增加油相粘度的辅助乳化剂：鲸蜡、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇。4.辅助乳化剂降低表面张力形成牢固的乳化膜乳化剂对乳剂的类型的影响相比对乳剂的影响三、乳剂的形成理论1、降低表面张力降低油、水两相表面张力和表面自由能制备乳剂时不必消耗更大的能量稳定的乳剂分散分散相乳化剂分散介质放置搅拌乳剂保持一定的分散状态和稳定性。2、形成牢固的乳化膜乳化剂吸附于乳滴周围，有规律地定向排列成膜，不仅降低油、水间的界面张力和表面自由能，而且可阻止液滴合并。亲水乳化剂可降低水膜的表面张力，水成为连续相，形成O/W型乳剂；疏水乳化剂可降低油膜的表面张力，油成为连续相，形成W/O型乳剂。乳剂的类型主要取决于乳化剂在两液相中的相对润湿性与溶解度，使乳化剂润湿或溶解得较多的一相是连续相，这就是Bancroft规则。乳化剂在液滴表面上排列越整齐，乳化膜就越牢固，所形成的乳剂越稳定。①单分子乳化膜表面活性剂类乳化剂被吸附于乳滴表面，有规律地定向排列，形成单分子乳化膜，明显降低了表面张力，防止液滴合并，增加了乳剂的稳定性。离子型表面活性剂作乳化剂所形成的单分子乳化膜是离子化的，由于同种电荷相互排斥使乳剂更加稳定。非离子型表面活性剂作乳化剂所形成的单分子乳化膜，由于从溶液中吸附离子，也可以带电使乳剂更加稳定。②多分子乳化膜亲水性高分子化合物作乳化剂时，被吸附于油滴的表面形成多分子乳化膜。高分子化合物被吸附在油滴表面时，并不能有效地降低表面张力，但能形成坚固的多分子乳化膜，就像在油滴周围包了一层衣，能有效地阻碍油滴的合并。高分子化合物不仅阻止乳滴合并，还可增加连续相的粘度，使乳剂更稳定，如明胶、阿拉伯胶等。③固体微粒乳化膜☆固体微粒乳化剂对水相和油相有不同的亲和力，因此对油水两相表面张力有不同程度的降低，在乳化过程中固体微粒被吸附于乳滴表面，形成固体微粒乳化膜，阻止乳滴合并，增加乳剂的稳定性。如二氧化硅、硅藻土等。④复合凝聚膜当由两种或两种以上的物质作乳化剂时在液滴周围可形成复合凝聚膜（Complexcondensedfilm）。乳化剂形成的不溶性单分子层乳化膜，与注入的水溶性物质的极性或非极性基团结合。常用的能形成单分子膜的物质有胆固醇、鲸蜡醇和反油醇等；常用的水溶性物质有十六烷基硫酸钠、硬脂酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、反油酸钠等。四、影响乳剂类型的主要因素乳剂的类型：O/W、W/O、W/O/W、O/W/O。决定乳剂的类型的因素：①最主要是乳化剂的性质和乳化剂的HLB；②其次是形成乳化膜的牢固性、相容积比、温度、制备方法。1、乳化剂的分子结构和性质乳化剂亲水、亲油性是决定乳化剂类型主要因素：亲水性大，形成O/W型，亲油性大，形成W/O型乳化剂溶解度也影响乳剂形成：易溶于水的乳化剂有助于形成O/W型，易溶于油的乳化剂有助于形成W/O型四、影响乳剂类型的主要因素2、相体积比油、水两相的容积比简称为相体积比(phasevolumeratio)。相体积比在40%～60%之间比较稳定。相体积比＜25%乳滴容易分层，分散相的体积超过60%时，乳滴之间的距离很近，乳滴易发生合并或引起转相。五、乳剂的稳定性分层絮凝转相酸败CreamingflocculationPhaseinversionacidificationemulsion合并与破裂（一）分层放置后出现分散相粒子上浮或下沉的现象，也叫乳析。分层的主要原因：分散相与分散介质密度差（由重力产生）轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态（乳滴大小没有变、界面膜没有破坏）－可逆过程分层后乳剂外观粗糙，容易引起絮凝和破坏。分层特点减慢分层速度常用的方法减小乳滴的粒径，增加分散介质的粘度，降低分散相与分散介质间的密度差。通常分层速度与相容积成反比，相容积低于25%时乳剂很快分层，相容积达50%时能显著地降低分层速度，但分散相浓度高于60%时，则易发生转型，尽管理论上转型的浓度大于74%。（二）絮凝乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂现象。——可逆聚集现象，乳剂合并的前奏。絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂（絮凝与乳剂的粘度、相容积比以及有密切关系）乳滴荷电以及乳化膜的存在，阻止了絮凝时乳滴的合并，轻微振摇能恢复乳剂原来状态；液滴大小保持不变，絮凝产生网状结构，表示有合并的危险。絮凝的乳剂以絮凝物为单位移动，加速分层速度，稳定性降低。絮凝特点（三）转相O/W型乳剂W/O型乳剂W/OO/W乳化剂的性质：油酸钠O/W型乳剂中油酸钙W/O型；转相时两种乳化剂的量比称为转相临界点，转相临界点时，乳剂不属于任何类型，处于不稳定状态。相容积比的变化：W/O型乳剂——50%~60%时易转相；O/W型乳剂——90%时易转相。转相的原因：氯化钙（四）合并与破裂合并(coalescence)：乳滴周围的乳化膜破裂导致乳滴合并变大。乳剂的破裂（demulsification）乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）