药剂学-第四章表面活性剂

药剂学（Pharmaceutics）第四章主要内容表面活性剂的概念、分类和结构特征表面活性剂在溶液中形成胶束理论表面活性剂的HLB值在药物制剂中的基本性质和应用§1.表面现象和表面张力你想过为什么用肥皂水能吹出泡泡来呢？你用纯水吹能吹出来吗？盐水或是糖水可以吹出来吗？一、基本概念界面：物体相之间的交界面称为界面；表面：固体或液体与气体之间的界面通常称为表面；常见的界面有：气-液界面(液体表面)，气-固界面(固体表面)，液-液界面，液-固界面，固-固界面。界面现象：物体相界面间发生的物理化学现象。表面现象：气-固或气-液之间的界面现象。一、基本概念界面表面分子收到的作用力和内部分子受到的作用力和不同。表面张力：微观上表面分子受到垂直指向液体内部的合力，宏观上液体表面上任何部分单位长度直线上的收缩力。表面张力方向：表面张力的方向与液面相切，并与液面的任何两部分分界线垂直。单位N/m。一、基本概念表面自由能：在表面张力作用下，液面发生收缩，液体比表面积增加，表面分子增加的能量称为表面自由能。比表面自由能：单位表面增加的能量。表面张力与比表面自由能数值上相等并且具有相同的度量单位。界面现象与表面张力在药剂学普遍存在：药物吸附、润湿、铺展、溶解，乳剂、混悬剂稳定性，药物经皮吸收。二、液体铺展铺展：分子之间的相互作用使一种液体覆盖在另一种液体表面并形成一层液膜。铺展测试实验：将一些滑石粉或活性炭粉末撒在水面上，滴入液滴，如果能够铺展，则固体粉末从液体滴入位置迅速向四面散开。铺展应用：添加表面活性剂增加油脂的铺展系数，使油脂性软膏在皮肤上均匀涂抹药物吸附。加入磷脂等脂质成分制成脂质体，帮助水溶性药物透过细胞膜进入细胞。润湿：液体在固体表面自发地铺展的一种界面现象，与界面张力密切相关。润湿形成的接触角与界面张力之间的关系满足杨氏方程：-dG=б1-g(1+cosθ)dG为自由能降低；б1-g固体表面自由能；θ界面切线与界面夹角(接触角)接触角越小，体系表面自由能降低得越多，固体表面越容易被液体润湿。润湿应用：滑石粉或活性炭密度比水大，却能漂浮于水面。崩解剂既提高片剂与水的润湿性，也促进水分子进入片芯，加快崩解。硫磺不溶于水，难以分散，加入表面活性剂降低固-液界面的接触角，提高润湿性。三、润湿完全润湿可润湿不润湿完全不润湿四、吸附固体和液体表面层存在表面张力与自由能，体系趋向于降低自由能以达到稳态。固体表面通过富集气体或溶液中的溶质实现稳态平衡。产生固-气/固-液界面吸附液体表面依靠吸附于体系的溶质以降低自由能活表面张力产生液-气/液-液界面吸附吸附分为物理吸附和化学吸附(离子交换、氢键吸附)。影响吸附的因素：比表面积、溶解介质、pH、温度和溶质的溶解度。液-液(气)吸附：溶质分子在界面聚集或反聚集，导致溶液表面张力的变化。溶质浓度的增加导致表面张力的缓慢增加，如无机电解质与水分子具有良好的亲和力。溶质浓度的增加导致表面张力的缓慢降低，如低分子量的极性有机化合物，亲水基亲水性较弱且亲水性随烷基链长的增加而降低。溶质分子少量存在导致表面张力快速降低，但浓度到达一定值时，表面张力变化很小，如表面活性剂。固-液吸附：固体从溶液中吸附溶质(溶剂分子或其他组分)吸附规则：非极性吸附剂优先吸附极性溶剂溶剂中的非极性成分。固-液吸附应用：吸附脱色、色谱分离、蛋白质吸附。吸附作用对处方设计和吸收与药效的影响：掩盖气味：地西泮吸附于硅酸铝镁颗粒上掩盖苦味增溶与促吸收：表面活性剂吸附于难溶性药物颗粒上疗效下降：季铵盐类化合物与处方中其它组分吸附作用导致药物活性降低。§2.表面活性剂随着表面活性剂的发展和整个工业水平的提高，表面活性剂已从日常生活中的家用洗涤剂与个人护理用品，进入了国民经济各个领域。洗涤剂医药造纸和消防纺织、印染石油工业农药塑料和建材食品加工业生物化工化妆品表面活性剂一、表面活性剂的概念和结构特点表面活性剂(surfactant)是指能使液体的表面张力发生明显降低的物质(SAA)。表面活性剂一词来自英文Surfactant。Surface（表面）+Active（活性）+Agent（添加剂）具有增溶、乳化、润湿、去污、杀菌、消泡、起泡等应用性质。亲水亲油两亲性亲水基团疏水基团分子结构具有双亲性疏水基团C8-C20的链烃亲水基团:电负性较强的原子团或原子，如硫酸基、磺酸基、磷酸基、羟基、羧基、醚基、巯基、氨基、酰胺基、聚氧乙烯基等。1)疏水基团引入碳链分支，提高降低表面张力能力2)亲水基团在分子中间比在末端的润湿性作用强，在末端的比在中间的去污作用强。19二、表面活性剂的种类根据来源：天然表面活性剂和合成表面活性剂根据溶解性：水溶性表面活性剂和油溶性表面活性剂根据相对分子质量：高分子表面活性剂和低分子表面活性剂高分子表面活性剂：降低表面张力、增溶力、渗透力等较低分子表面活性剂弱，乳化力强，常作保护胶体。如海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮等。表面活性剂离子型（水中能电离）非离子型（水中不电离）脂肪酸甘油酯多元醇型聚氧乙烯型聚氧乙烯-聚氧丙烯型阴离子型阳离子型两性离子型根据极性基团的解离性质进行分类211.阴离子型表面活性剂阴离子表面活性剂在水中解离成疏水基烃链和亲水基阴离子组成的表面活性部分。按亲水基分为高级脂肪酸盐、硫酸酯盐、磺酸盐、磷酸盐。该类表面活性剂在pH=7以上活性较强，pH=5以下活性较弱。该类表面活性剂常用作去污剂，由于毒性较大，在制剂中应用较少。（1）高级脂肪酸盐：通式(RCOOˉ)nMn+，R为C11-C17长烃链，M＋为金属离子。俗称肥皂，以油脂与碱皂化制造。(一)离子表面活性剂CHOCOR22ROCOCHROCOCH'''+NaOH3'''CHOCORCHOCOR22ROCOCHNaNaNa+OHOHOH（1）高级脂肪酸盐根据M的不同①碱金属皂(一价皂):可溶性皂，通式RCOOˉM+，一般为钾盐、钠盐，如硬脂酸钠、硬脂酸钾，pH=9以上稳定，作增溶剂和O/W型乳化剂，刺激性大，常用于外用乳膏。②多价金属皂:不溶性皂，多价金属的高级脂肪酸，如硬脂酸钙、硬脂酸镁，不溶于水，也不溶于乙醇和乙醚，水中不解离、不水解，作W/O型乳化剂及片剂的疏水性润滑剂。③有机胺皂：脂肪酸与有机胺反应成皂，如硬脂酸三乙醇胺，作O/W型乳化剂。（2）硫酸酯盐通式为ROSO3-M+，R为C11-C18。分类：硫酸化油(硫酸化蓖麻油称土耳其红油)；高级脂肪醇硫酸酯类(十二烷基硫酸钠/月桂醇硫酸钠SDS、月桂醇硫酸镁)。高级脂肪醇硫酸酯类以高级脂肪醇与硫酸酯化剂酯化制备。ROSONaHONaOH++HClClSOH+ROSOH3ROH+ROSOH33.24333ROSOH(HSOSO)SO+ROH23通式：R·SO3-M+，为脂肪酸或脂肪醇或不饱和脂肪油经磺化后，用碱中和所得。分类：脂肪族磺酸化物，如二辛琥珀酸脂磺酸钠；烷基芳基磺酸化物，如十二烷基苯磺酸钠，常用洗涤剂；烷基苯磺酸化物；胆酸盐，如牛磺胆酸钠。性质：水溶性，在酸性条件下不易水解，遇热较稳定。应用：用作胃肠脂肪的乳化剂和单脂肪酸甘油酸的增溶剂；较好的洗涤剂。（3）磺酸盐RSOH33SONa94CH94CH一般式ROPO3Na2和（RO）2PO2NaRO-P=OOONaONaROROPOONa单酯盐双酯盐性质与硫酸酯盐相近，抗电解质、硬化能力较强，洗净能力好，为低泡性表面活性剂。可作为净洗剂、润湿剂、乳化剂、抗静电剂和抗蚀剂。缺点：污染环境、影响水质。(4）磷酸酯盐类2.阳离子型表面活性剂阳离子表面活性剂在水中解离成疏水基烃链和亲水基阳离子组成的表面活性部分，又称阳性皂或逆行肥皂。结构：亲水基团一般为五价氮原子，少数含磷、硫、砷。胺盐型，通式：[RNH3+]X-，[R2NH2+]X-，如氯苄甲乙胺；季铵盐型，通式：[R1R2N+R3R4]X-，如新洁尔灭。性质：水溶性好，在酸性、碱性溶液中较稳定，虽具有增溶、乳化、分散等作用，但毒性较大，一般不单独用作制剂辅料。特点：良好的表面活性，很强的杀菌作用。应用：杀菌、防腐、皮肤、粘膜手术器械的消毒。常用品种：①苯扎氯铵(洁尔灭)：常用浓度0.01-0.02%杀菌力强稳定可降低溶液的表面张力。②苯扎溴铵(新洁尔灭)。CH3(CH2)11N+Me2C7H7Br-分子结构中同时具有阴离子和阳离子的亲水基团。两性表面活性剂在水中电离时，因同时存在两种电荷，因此有一个等电点pI；溶液的pH值低于pI时(酸性介质)，呈正电性，具有阳离子表面活性剂作用，具有很强的杀菌能力；当pH高于pI时(碱性介质)，呈负电性，具有阴离子表面活性剂的作用，具有良好的起泡、去污作用。在等电点附近时则呈非离子型表面活性剂性质。(二)两性离子表面活性剂属天然表面活性剂结构：亲水基由一个磷酸基团和季铵盐碱基组成，疏水基团含两个较长的烃链。卵磷脂是一混合物，包含甘油磷脂（脑磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺等，各组分的比例不同，影响其性能。磷脂酰胆碱含量高：O/W型乳化剂，肌醇磷脂含量高：W/O型乳化剂。对热十分敏感，酸、碱、酯酶作用下易水解，不溶于水，易溶于氯仿、乙醚、石油醚等。制备注射用乳剂、脂质微粒剂主要辅料。(1)卵磷脂合成化合物结构：阴离子部分主要是羧酸盐，其阳离子部分分为：氨基酸型——胺盐（RN＋H2CH2CH2COO－）甜菜碱型——季胺盐（RN＋(CH3)2CH2COO－）氨基酸型在等电点时亲水性减弱，可能沉淀，甜菜碱型易溶于酸、碱、中性溶液，适用于任何pH溶液，在等电点时也无沉淀。常用的氨基酸两性离子表面活性剂Tego杀菌作用强而毒性小于阳离子表面活性剂。（2）氨基酸型与甜菜碱型30(三)非离子型表面活性剂在水溶液中不是解离状态故称之。结构组成：①亲水基团(羟基OH、醚键R-O-R1)；②亲油基团(长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基或芳基)；亲水亲油平衡值：HLB小，亲脂性强。性质：稳定性高，化学上不解离，不易受电解质、pH值的影响，毒性低、溶血作用较小应用广泛：能与大多数药物配伍，可作增溶、乳化、分散剂(外用制剂、口服制剂、个别可注射剂)。按亲水基团不同分为聚乙二醇型和多元醇型。(1)聚氧乙烯脂肪醇醚与聚氧乙烯烷基酚醚系聚乙二醇与脂肪醇/酚缩合而成的醚。通式:RO(CH2OCH2)nH与RC6H5O(CH2OCH2)nH产品有:1）苄泽类(Brij)，如Brij-30和-35分别为不同分子量的聚乙二醇与月桂醇的缩合物。2）西土马哥(Cetomacrogol)为聚乙二醇与十六醇的缩合物。3）平平加0-20(PerogolO)为15单位聚氧乙烯与油醇的缩合物。4）埃莫尔弗(Emlphor)为一类聚氧乙烯蓖麻油化合物，由20个单位以上的聚氧乙烯与油醇缩合而成。如CremophoreEL为聚氧乙烯蓖麻油甘油醚，氧乙烯单位为35~40，HLB12~14。该表面活性剂主要是增溶剂和O/W型乳化剂。1.聚氧乙烯型ROH+RNaOHCat.OO22CHCHn(CHCHO)n22HOROHR+O22CHCHn(CHCHO)n22H(2)聚氧乙烯脂肪酸酯系聚乙二醇与长链脂肪酸缩合而成的酯。通式:RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH产品有:卖泽Myri类、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯。应用：具有较强水溶性，乳化能力强，作增溶剂和O/W型乳化剂。1.聚氧乙烯型+OHO22CHCHn(CHCHO)n22HRCOORCOO聚乙二醇的醚键为何具有亲水性？(3)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物系1000-2500聚氧丙烯PO与聚氧乙烯EO缩合而成的酯。通式:亲水基憎水基亲水基产品有:泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普朗尼克(Pluronic),。性质：为淡黄色液体或固体；分子量1000~14000；随聚氧丙烯比例增加，则亲油性