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第十七章包合物制备技术一、概述1.定义：包合物（inclusioncompound/complex）：一种分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴结构内而形成的特殊的复合物。（a）整个分子包合（b）部分包合包合物示意图包合技术：一种主体分子（具有空穴结构）包合另一客体分子（药物）形成包合物（分子胶囊）的技术。2.组成：主分子（hostmolecule）客分子（guestmolecule）具有包合作用的外层分子称为主分子;被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子。主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子(药物)容纳在内，形成分子囊。3.特点：1）调节释放速率、提高溶解度、生物利用度2）液体药物固体化（增加稳定性）、防止挥发性成分挥发3）掩盖不良气味、降低药物的刺激性与毒副作用二、包合材料(环糊精及其衍生物)(一)环糊精（cyclodextrin，CD）淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶性白色结晶粉末。结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，内部为疏水性。有α、β、γ三中CD，最常用的为β-CD。1.环糊精的分子结构项目α-CDβ-CDγ-CD葡萄糖单体数678Mr97211351297分子空洞内径0.47-0.53nm0.60-0.65nm0.75-0.83nm空隙深度0.79nm0.79nm0.79nm空洞体积17.6nm34.6nm51.0nm[α]25D（H2O）+150.5°+162.5°+177.4°溶解度（g/L,20℃）14518.5232结晶形状（从水中得到）针状棱柱状梭柱状2.三种CD的基本性质3.β-CD的特征：空穴内径适合药物包合4.β-CD包合优势：1）包合性好（空间结构决定）2）毒性小（可水解成葡萄糖）3）随温度升高溶解度增加（80℃达18.3%）4）易代谢、吸收（有表面活性物质作用）5.环糊精包合物的结构环糊精包合物可能主要有如下两种形式，即1:1分子比包合和1：2分子比包合，见下图。(二)β-CD衍生物（亲水性衍生物）羟丙基（HP-β-CD）：呈无定形，极易溶于水。甲基（M-β-CD）：葡萄糖基——降低溶血性，可注射。三、包合作用影响因素1.包合原理：物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用，主要是一种物理过程。形成条件：主要取决于主分子和客分子的立体结构和两者的极性。包合物的稳定性，依赖于两种分子间的vanderWaals引力的强弱；如分散力、偶极子间引力、氢键、电荷迁移力等，有时单一作用力起作用，多数为几种作用力的协同作用。2.影响因素：主客分子的结构和性质主客分子的大小、客分子极性的影响主客分子的比例(非化学剂量关系)包合条件包合方法、包合温度、搅拌速率及时间、干燥过程的工艺参数均可影响包合效率。四、常用包合技术包合干燥分离包合物的制备过程饱和水溶液法研磨法超声波法冷冻干燥法喷雾干燥法1）饱和水溶液法（重结晶、沉淀法）β-CD饱和溶液＋drug（or其溶液）→搅拌→适当方法使包合物析出（降温、浓缩等）→沉淀→洗涤→干燥（t30min；T：30～60℃）注：a.如难溶性药物，可加适当有机溶剂溶解。b.可能有部分药物残留在溶液中，使包合率偏低。2）研磨法（多小试，工业生产采用胶体磨）工艺：β-CD+水（2－5倍）+药物（或溶液）→研磨（至糊状）→低温干燥→洗涤→干燥。3）超声法工艺：β-CD饱和水溶液+药物（或溶液）→超声→过滤→洗涤→干燥。4）冷冻干燥和喷雾干燥法工艺:包合→冷冻干燥或喷雾干燥适于易溶于水、热敏药物；包合物溶解性好，可注射适于难溶、疏水性、对热稳定性药物洗涤过程作用：除去未包合药物洗涤溶剂应合适，否则包合率下降五、固体分散体、包合物物相鉴定药剂学方法:溶解度、溶出速率法等物理学方法:热分析法(DAT和DSC)、X-射线衍射、红外光谱法、核磁共振波谱法等水飞蓟素药物和PVP物理混合物及固体分散体溶出度曲线1.溶解度及溶出速率测定01020304050607080901000102030405060Cumulativepercentdissoluted%t/min水飞蓟素固体分散体物理混合物原料药相溶解度法一定温度下，测定药物在不同浓度的CD溶液中的溶解度绘制溶解度曲线，判断包合物是否形成。2.热分析法（结晶性分析）热分析法是基于结晶性药物在熔化过程中吸热来对其结晶程度进行定性或定量分析。经环糊精包合（固体分散体）后，药物结晶度下降或消失，其熔点处的结晶吸热峰在热分析图谱上消失或减弱。常用差示热分析法和差示扫描量热法两种a．差热分析1）定义差热分析（DTAdifferentialthermalanalysis）是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，测试两者的温度差（△T）随温度（或时间）的变化关系。2）原理在DTA曲线中，纵坐标为试样与参比物之温差△T，横坐标为温度T或控温时间（t）。因参比物在实验温度范围内不发生任何物理或化学变化，故温度与系统温度一致，样品的放热或吸热产生温度的上升或下降，与参比物之间的温差改变导致DTA曲线偏离基线而形成峰。一般沿坐标轴向下表示吸热，向上表示放热。峰的面积与样品量和热量的变化成比例。3）应用在相转变、熔融、晶型转换、升华等物理过程和脱氢、降解、氧化还原等化学反应过程均引起温差变化，从而可以通过差示方法来检测。用于固体分散体时，主要测试其有否药物晶体的吸收峰，或测量其吸收峰面积的大小并与物理混合物比较，可考察其药物在载体中的分散程度。举例：硝苯地平NFP固分散体的DTA测试如图，曲线(c)上，176℃有吸收峰，是NFP熔融峰；曲线(d)上，65℃处有吸收峰为水溶性材料的熔融峰;曲线(e)上，200℃内没有锐峰；曲线(a),(b)均在65℃处出现熔融峰，而没有NFP在176℃处的特征峰，其原因可能是在固体分散体中NFP结晶被抑制；显示水溶性材料的熔融峰，而不显示NFP的熔融热效应过程。b．差示扫描量热法差示扫描量热法（differentialscanningcalorimetery，DSC）是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，用补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的热量对温度或时间的依赖关系。DSC的热谱图的横坐标为温度T，纵坐标为热量变化率dH/dt，得到的dH/dt—T曲线中出现的热量变化峰或基线突变的温度与测试物的转变温度相对应。由DSC曲线可知，布洛芬有两处吸热峰，第一个吸热峰在75.5℃，为布洛芬的熔点峰。第二个吸热峰在209℃，为布洛芬的蒸发峰，PVP的DSC曲线只显示一个吸热峰，为PVP中水分的蒸发，布洛芬—PVP共沉淀物的DSC图中，药物原来两个吸热峰已完全消失，表明共沉淀物中不存在药物结晶，药物可能与PVP形成络合物。间尼索地平固体分散体DSC图原料药泊洛沙姆固体分散体物理混合物图丙硫米唑HP－CD包合物的DSC图谱a为丙硫米唑原料；b为HP-CD；c为丙硫米唑与HP-CD物理混合物；d为丙硫米唑与HP-CD1：1投料、经共沉淀法制备的包合物；e为丙硫米唑与HP-CD1：1投料、经冷冻干燥法制备的包合物。3.X射线衍射法―晶体特征衍射峰消失，生成无定形或非晶态物鉴别固体分散体时，比较药物、载体、药物与载体物理混合物和固体分散体的X-射线衍射图谱，可确切了解药物的结晶性质及结晶度大小。若有药物晶体存在，则在衍射图上就有这种药物晶体的衍射特征峰存在。物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加，衍射峰位置及强度无改变。药物在包合物（固体分散体）中以无定形状态存在，药物的结晶衍射峰消失。吲哚美辛固体分散体X射线衍射图(载体材料为EudragitE-100)EudragitE-100SD（1:3）原料药物理混合物SD（1:1）4.红外比较药物包合前后在红外区吸收的特征，根据吸收峰的变化情况，如果吸收峰降低，位移或消失，说明药物与环糊精产生了包合作用，并有助于确定包合物的结构。主要应用于含碳基药物的包合物检测。5.核磁共振法6.紫外分光光度法7.TLC如布洛芬与PVP之间形成氢键，在红外光谱上则可发现布洛芬的羧基吸收峰1740cm-1变宽和780cm-1强峰消失。认为可能由于布洛芬与PVP在共沉淀物中以氢键的形式结合。小结掌握包合物的概念、特点、常用的包合材料；熟悉包合作用的影响因素；包合物的制备方法；了解包合物的物相鉴定。38/31