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药物溶解与溶出及释放药物溶液的形成理论本章内容提要123药用溶剂的种类及性质药物的溶解度与溶出速度药物溶液的性质与测定方法内容提要•药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，对药用溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非水溶剂，其种类、用量均受限制。药物的溶解性是决定能否形成溶液剂的首要条件。•因此，本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、增溶方法、测定方法等进行了讨论；药物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透压、pH、pKa、表面张力、粘度等是液体制剂的重要质量指标。第一节药用溶剂的种类和性质药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液状态使用的制剂有：•1.注射剂；•2.内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；•3.外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；•4.高分子溶液。一、药用溶剂的种类（一）水•水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要制成注射用水、纯化水与制药用水使用。（二）非水溶剂•醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。1.醇类：如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、异丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。这类溶剂多数能与水混合。2.二氧戊环类：如甲醛缩甘油、4-羟甲基-1，3二氧戊环、5-羟基-1，3二氧戊环等，能与水、乙醇、酯类混合。3.醚类：如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能与水混合，并溶于乙醇、甘油。4.酰胺类：如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羟乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能与水混合，易溶于乙醇中。5.酯类：如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等。6.植物油类：如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红花油等，作为油性制剂与乳剂的油相。7.亚砜类：如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。二、药用溶剂的性质•溶剂的极性直接影响药物的溶解度。•溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。（一）介电常数(dielectricconstant)•溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。•介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得：ε=C/C0•介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。C0—电容器在真空时的电容值，常以空气为介质测得的电容值代替，通常测空气的介电常数接近于1。一些溶剂的介电常数（20℃）溶剂介电常数溶剂介电常数H2SO4110C4H9OH17.8HCONH2109C5H5N12.5H2O80.4ClCH2CH2Cl10.65HCOOH57.9CH3COOH6.15H2NNH253.0C6H5Cl5.71HCON(CH3)237.6CHCl35.00CH3OH33.6C6H62.28C2H5OH25.1CCl42.24CH3COCH321.2n-C6H141.89(CH3CO)2O20.0物质的溶解性与溶剂介电常数溶剂的介电常数（近似值）溶剂溶质极80水无机盐,有机盐水性50二醇类糖,鞣质肥溶递30甲醇,乙醇蓖麻油,蜡性减20醛,酮,氧化物树脂,挥发油递5己烷,苯,四氯化碳,乙醚,石油醚脂肪,石蜡,烃类,汽油减↓0矿物油,植物油↓二、药用溶剂的性质•溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。（二）溶解度参数(solubilityparameter)△Ei是分子间的内聚能；Vi是物质在液态时的摩尔体积；δ是溶解度参数。ΔHv是摩尔气化热；R是摩尔气体常数；T是热力学温度。两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。i=(ΔEi/Vi)1/2；ΔEi=ΔHv-RT；i=[(ΔHv-RT)/Vi]1/2由于整个生物膜的i平均值(21.07±0.82与正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。第二节药物溶解度与溶出速度•溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。•有两种表示方法：1.溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示；2.溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。一、药物的溶解度药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。（一）药物溶解度的表示方法例如：咖啡因在20℃水溶液中溶解度为1.46%，即表示在100g水中溶解1.46g咖啡因时溶液达到饱和。各国药典中常以近似溶解度的术语（如，1g药物所需溶剂量ml）表示：极易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1:30)；略溶(1:100)；微溶(1:1000)；极微溶(1:10000)；不溶(1:10000)。药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(TheMerkIndex)、专门性的溶解度手册等。对一些查不到的药物溶解度数据，就需要通过实验测定。（二）溶解度的测定方法1.药物的特性溶解度及测定方法药物的特性溶解度（intrinsicsolubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。对新化合物而言更有意义。1.药物的特性溶解度及测定方法•特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。具体方法为：在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。0024681012药物/溶液/mg/mlS直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线2表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；直线3表明存在盐析或离子效应。特性溶解度测定曲线2.药物的平衡溶解度及测定方法•药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。平衡溶解度的测定曲线★★★★★★★C00S0SA注意事项：•无论测定哪种溶解度都需在低温（4~5℃）和体温（37℃）两种条件下进行；•如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统；•应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间；•取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。1.药物溶解度与分子结构----相似相溶•氢键对药物的溶解度影响较大药物分子与溶剂（极性）分子的氢键•有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。•难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法溶解度药物分子形成分子内氢键极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度2.溶剂化作用和水合作用•药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分子。•水合作用于离子大小、表面积也有关•药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。•晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。•无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。3.多晶型的影响4.溶剂化物•在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物无水物有机化物的顺序排列。药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响药物溶剂熔点/℃25℃溶解度/mg/ml氨苄青霉素（无水物）20010.10水（3：1）2037.60苯乙派啶酮（无水物）680.92水（1：1）830.26琥珀酰磺胺嘧啶（无水物）1880.39戊醇（1：1）1910.80水（1：1）--0.10丙酮缩氟氢羟龙（无水物）2200.06乙酸乙酯（0.5：1）--0.15戊醇（7：1）--0.33戊醇（7：1）--0.33保泰松（无水物，Ⅳ型）1052.13（无水物，Ⅲ型）932.34异丁醛（Ⅰ型）802.89环己烷（Ⅱ型）902.80①括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型•对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大，而对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响，但粒子大小在0.1~100nm时溶解度随粒径减少而增加。•用Ostwald-Freundlich方程描述难溶性药物与粒子大小的定量关系。5.粒子大小的影响6.温度的影响•温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热△Hs0，还是放热△Hs0。当△Hs0时，溶解度随温度升高而升高；如果△Hs0时，溶解度随温度升高而降低。•药物溶解过程中，溶解度与温度关系式（3-2）为：lnS2/S1=△Hs/R(1/T1-1/T2)式中：S1、S2—分别在温度T1和T2下的溶解度；△Hs—溶解焓，J/mol；R—摩尔气体常数。（1）pH值的影响：有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受pH值影响很大。弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0)弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)7.pH值与同离子效应（2）同离子效应：若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。弱酸沉淀析出的pH弱酸溶解时的最高pH•混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。•药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。•药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值。8.混合溶剂的影响•在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)。•潜溶剂提高药物溶解度的原因：（1）两溶剂之间发生氢键缔合，改变混合溶剂极性，有利于药物溶解。（2）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。8.混合溶剂的影响（1）加入助溶剂：助溶（hydrotropy)系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。•助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），可与药物形成络合物。9.添加物的影响•助溶剂常分为两大类：ⅰ某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。ⅱ酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。常见的难溶性药物与其应用的助溶剂药物助溶剂碘碘化钾，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）咖啡因苯甲酸钠，枸橼酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸钠，菸酰胺可可豆碱水杨酸钠，苯甲酸钠，菸酰胺茶碱二乙胺，其他脂肪族胺，菸酰胺，苯甲酸钠芦丁乙醇胺盐酸奎宁乌拉坦，尿素核黄素菸酰胺，尿素，乙酰胺，苯甲酸钠，水杨酸钠，磷酸酯，PAS-Na，Vc-Na，吡嗪酰胺，四甲基尿素，乌拉坦对羟基苯甲酸甲酯、丙酯菸酰胺，乙酰胺，脲，PEG4000安络血水杨酸钠，菸酰胺，乙酰胺氢化可的松苯甲酸钠，邻、对、间羟苯甲酸钠，菸酰胺，二乙胺去氧甾醇苯甲酸钠，邻、对、间羟苯甲酸钠葡萄糖酸钙乳酸钙，α-糖酸钙，枸橼酸钠，NaCl氯霉素N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，琥珀酸钠四环素，土霉素水杨酸钠，对羟基苯甲酸钠，菸酰胺链霉素蛋氨酸，甘草酸红霉素乙酰琥珀酸酯，Vc新霉素精氨酸安定水杨酸（2）加入增溶剂：增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15~18。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。9.添加物的影响每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性：①可防止药物被氧化，药物由于嵌入到胶束中与空