糖尿病安全用药-update0615

降糖药的安全选择与应用主要内容降糖药安全问题令人瞩目各类降糖药安全性解析Sicree,Shaw,Zimmet.DiabetesAtlas.IDF中国的糖尿病人群逐年增加埃及墨西哥巴西巴基斯坦日本德国俄罗斯美国中国印度成人糖尿病：千万糖尿病患者关注药品安全终身服药老年人居多数并发症服用多种药物关注患者药品安全性降糖药中的严重不良反应事件19701978200020051.王燕燕，中华内分泌代谢杂志2002;18(1):76-77.2.MeinertCL.Diabetes19(Suppl.2):785–830,1970.3.ULFBERGMAN,etal.BritishMedicalJournal,1978,2,464-466.4.A.J.Scheen.DiabetesMetab2001,27,305-313.5.NissenSE,etal.JAMA.2005Nov23;294(20):2581-6.重视降糖药安全性迫在眉睫2004年美国毒物控制中心协会（AAPCC）毒副作用数据磺脲类40%二甲双胍40%其他或未知降糖药20%2004AnnualReportoftheAmericanAssociationofPoisonControlCentersToxicExposureSurveillanceSystem主要内容降糖药安全问题令人瞩目各类降糖药安全性解析双胍类促胰岛素分泌剂磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类胰岛素-糖苷酶抑制剂降糖药物分类种类常用药物双胍类二甲双胍、苯乙双胍磺脲类格列本脲、格列齐特、格列美脲、格列喹酮、格列吡嗪格列奈类瑞格列奈、那格列奈噻唑烷二酮类（TZD）罗格列酮、吡格列酮胰岛素类短、中、长效胰岛素、预混胰岛素-糖苷酶抑制剂阿卡波糖（拜唐苹®）双胍类：作用机制和适应症改善周围组织胰岛素受体与胰岛素的结合和受体后的作用，改善胰岛素抵抗增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用抑制肝糖的产生和输出增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的氧化和代谢适应症首选肥胖的2型糖尿病双胍类的不良反应——乳酸酸中毒乳酸酸中毒是双胍类最严重的不良反应苯乙双胍由于出现严重的乳酸酸中毒，国外已退市二甲双胍乳酸酸中毒发生率为3/10万人年，死亡率是50％11.潘长玉主编《Joslin糖尿病学》14版，北京：人民卫生出版社；2007.准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后的48小时内暂停服用二甲双胍，只有在肾功能再次评估结果为正常后才可继续服用1格华止产品说明书（英文）急性肾功能不全血管内注射碘剂造影乳酸性酸中毒二甲双胍血管内造影前后48小时暂停服用二甲双胍血管内含碘造影剂：泛影普胺、优维显、欧乃派克等血管内造影：冠状动脉造影、经静脉肾盂造影等肾功能不全二甲双胍以原形由肾脏排泄二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒31.格华止说明书.2.YaleJ-F,etal.JAmSocNephrol16:S7–S103.盐酸二甲双胍说明书.血清肌酐水平1男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌酐清除率60ml/min2肾功能不全患者禁用二甲双胍禁用二甲双胍肝功能不全乳酸主要在肝脏进行有氧代谢乳酸增加乳酸性酸中毒肝功能不全患者禁用二甲双胍禁用二甲双胍二甲双胍——心血管禁忌1.EurHeartJ2007;28:88-136.2.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.严重心肺疾病患者慎用——2007年ESC/EASD糖尿病指南心衰患者禁用——2007年ADA糖尿病指南缺血缺氧乳酸堆积二甲双胍安全性小结乳酸酸中毒是严重不良反应胃肠道反应最常见血管内造影前后48小时暂停服用肝功能不全患者禁用肾功能不全患者禁用严重心肺疾病患者慎用心衰患者禁用促泌剂↑胰岛β细胞分泌胰岛素↑↑促进肾脏或肝脏功能不全年纪较大低血糖禁用促泌剂不良反应——低血糖营养不良身体状态有改变患者肾上腺功能不全垂体机能减退患者不按时用餐血糖下降慎用促泌剂磺脲类和格列奈类低血糖发生率CulyCR,etal.Drugs.2001;61(11):1625-60.16%18%0%5%10%15%低血糖瑞格列奈磺脲类瑞格列奈(n＝1228,0.5－4mg饭后2－4次)VS.格列本脲,格列吡嗪,格列齐特(n=597，16mg/d)发生率高血糖低血糖一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处CryerPEetal.DiabetesCare.2003June;26（6）:1902-1912促泌剂↑胰岛β细胞分泌胰岛素↑↑促进糖得到充分的利用脂肪和蛋白质的合成量增加促泌剂不良反应——体重增加体重增加UKPDS研究结果显示，磺脲类药物使患者平均体重增加约1.7kgADOPT研究6年结果显示，格列本脲组患者平均体重增加约3.3%潘长玉主编《Joslin糖尿病学》14版，北京：人民卫生出版社；2007机制不明超敏反应代谢异常CYP2E1导致的氧化应激PPAR受体影响肝脏星形细胞的功能可能原因3TZD的不良反应——肝脏损害TZD经存在于肝脏微粒体的细胞色素P450同功酶CYP2C8代谢，很小部分经CYP2C9代谢1,21.文迪雅药品说明书2.李家泰主编.临床药理学(第二版).北京：人民卫生出版社.1998年3.A.J.Scheen.DiabetesMetab2001,27,305-313.曲格列酮因肝衰竭而退出市场6171538020406080100120140160死亡肝移植重度肝炎死亡美国日本A.J.Scheen.DiabetesMetab2001,27,305-313.血清转氨酶升高（ALT正常上限的2.5倍）者禁用开始用药前应检测肝脏转氨酶，服药后定期复查肝功能不全患者禁用罗格列酮文迪雅药品说明书TZD的不良反应——水钠潴留机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因11.DiabetesCare2006;29:581–587.2.EurHeartJ2007;28:88-136.3.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留43%64%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%心血管死亡风险心梗风险罗格列酮（文迪雅）P=0.03P=0.06荟萃分析：42项RCTn=27790用药时间不少于24周各组治疗时间相近罗格列酮增加心血管风险NissenSE.NEnglJMed.2007.5.21Publiconline.FDA黑框警告2007年8月14日，FDA在抗糖尿病类药说明书中加入警告，强调噻唑烷二酮可能会使某些患者心力衰竭加重。TZD的不良反应——体重增加水钠潴留干细胞脂肪细胞脂肪组织增加体重增加TZD＋潘长玉主编《Joslin糖尿病学》14版，北京：人民卫生出版社；2007TZD安全性小结肝毒性是严重不良反应常见不良反应是水钠潴留增加心血管风险心衰患者禁用严重心脏疾病患者慎用肝、肾功能不全患者禁用体重增加骨折血糖稳态失衡胰岛素的不良反应——低血糖胰岛素剂量过大混合胰岛素比例不当注射胰岛素后饮食减少未按时进餐或活动量增加脆性糖尿病肝肾功能不全饮酒29胰岛素：其它不良反应水肿（4-6周）眼屈光不正2型肥胖病人体重增加皮下脂肪萎缩或肥大过敏胰岛素耐药胰岛素安全性小结严重不良反应是低血糖体重增加常见可出现水肿必须合理应用胰岛素阿卡波糖的降糖机制阿卡波糖不刺激内源性胰岛素分泌碳水化合物吸收十二指肠空肠回肠未服用阿卡波糖服用阿卡波糖空肠回肠空肠回肠未服用阿卡波糖服用阿卡波糖碳水化合物吸收碳水化合物阿卡波糖的适应症配合饮食控制，用于2型糖尿病IGT人群•国家药监局于2002年正式批准增加IGT适应证•是全球唯一经政府批准用于干预IGT的降糖药物《内分泌学》2004人民卫生出版社阿卡波糖常见不良反应——胃肠道副反应0246810121416182022周月年发生率(%)1234234–67–910–121–1.51.5–22–2.52.5–33–3.53.5–4腹痛腹泻胃肠胀气BayerHealthCareAG.Dataonfile.随着阿卡波糖用药时间的延长，胃肠道不良反应的发生率逐渐降低直至消失用药初期，小剂量起始，缓慢增加直至常规剂量，可显著减少胃肠道不良反应胃肠道不良反应的机理碳水化合物短链脂肪酸+气体细菌厌氧发酵丁酸乙酸丙酸甲烷CO2H290-97%被吸收排出胃肠胀气结肠阿卡波糖极少吸收入血仅1％－2％的活性制剂经肠道吸收入血几乎不经肾脏排泄，对肝、肾影响小轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量与其他药物的相互作用较少罗格列酮二甲双胍阿卡波糖心血管病慎用心衰及其他心血管疾病2严重心肺疾病1无心血管病禁忌心功能NYHA3、4级的心衰1心衰2无1.ESC/EASDGuidelinesondiabetes,prediabetesandcadiovasculardiseases.EurHeartJ2007;28:88-136.2.ADA.Standardsofmedicalcareindiabetes.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.阿卡波糖无心血管禁忌阿卡波糖降低餐后高血糖具有显著心血管收益2.EurHeartJ2004;25:10–16IGT患者2型糖尿病患者心肌梗死任一心血管事件-35%P=0.012P=0.0061发病风险(%)-100-80-60-40-200发病风险(%)-100-80-60-40-200-64%-49%任一心血管事件高血压-34%P=0.0059心肌梗死-91%P=0.0226P=0.0326121.JAMA.2003;290:486-94.阿卡波糖可与任何其它降糖药联合应用92.5%10080604020历经2年的临床研究，仅有2.5%的患者因不能耐受不良反应而退出治疗无不良反应7.5出现不良反应2.5中断治疗FisherS,etal.ActaDiabetologia,1998;35:34-40患者比例（%）0阿卡波糖具有良好的安全性与耐受性阿卡波糖安全性小结极少吸收入血不良反应轻微常见不良反应是胃肠道反应轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量无心血管禁忌降低心血管事件发生风险安全性最佳，是唯一拥有IGT适应症的药物总结：降糖药的不良反应降糖药低血糖体重增加水肿胃肠道不良反应乳酸性酸中毒肝毒性双胍类√√磺脲类√√√√格列奈类√√噻唑烷二酮类√√√胰岛素√√√α糖苷酶抑制剂√降糖药物应用的注意事项注意事项TZD双胍类磺脲类格列奈类胰岛素糖苷酶抑制剂心衰禁忌√√心血管疾病慎用√√肝功能不全慎用√√√√√肾功能异常慎用√√√老年患者慎用√√√√单独使用可致低血糖√√√不能与血管内含碘造影剂合用√重视降糖药的安全性势在必行降糖药安全性尤为重要安全应用降糖药必须熟练掌握作用机理严格掌握适应症注意药物的不良反应、禁忌、慎用、相互作用等阿卡波糖是最安全的降糖药