抗生素的临床应用及进展

抗生素的临床应用及进展20世纪抗生素的演变主导•30年代磺胺•40年代青霉素•50年代红霉素•60年代半合成青霉素Ⅰ代头孢•70年代广谱青霉素Ⅱ代头孢•80年代Ⅲ代头孢喹诺酮•90年代碳青酶烯类β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂20世纪细菌演变的主导•1920~1960G+球菌（葡萄球菌、链球菌）•1960~1980G-杆菌（铜绿假单胞菌等）•1980~1990G+球菌（耐甲氧西林的金葡菌等）•1990~2000•G+球菌（MRSA/MRSE、PRP、VRE）•G-杆菌（ESBL、Ampc）一、分类与联合用药（一）目的：提高抗菌疗效，延缓耐药，降低毒性。（二）分类1、繁殖期杀菌药（1）β-内酰胺类①青霉素类a、青霉素Gb、耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林c、广谱青霉素：氨苄西林、羟苄西林、替卡西林、磺苄西林、呋苄西林、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林。②头孢菌素类第一代注射头孢噻吩头孢噻啶头孢唑林头孢拉定头孢硫咪口服头孢氨苄头孢拉定头孢羟氨苄第二代注射头孢孟多头孢呋辛头孢美唑、头孢西丁、头孢替安头孢替坦口服头孢克洛头孢呋辛酯头孢替安酯第三代注射头孢噻肟头孢哌酮头孢曲松头孢唑肟头孢甲肟头孢他啶头孢唑南头孢米诺头孢咪唑头孢匹胺头孢磺啶头孢地嗪口服头孢克肟头孢布烯头孢地尼头孢他美酯头孢特仑酯头孢泊肟酯头孢妥仑酯第四代注射头孢匹罗头孢吡肟头孢克定1、繁殖期杀菌药（1）β-内酰胺类③碳青霉烯类亚胺培南美罗培南④单环类氨曲南⑤氧头孢烯类拉氧头孢氟氧头孢1、繁殖期杀菌药（1）β-内酰胺类1、繁殖期杀菌药（2）糖肽类①万古霉素②替考拉宁（3）氟喹诺酮类第一代萘啶酸第二代吡哌酸第三代诺氟沙星培氟沙星依诺沙星氧氟沙星环丙沙星氟罗沙星洛美沙星第四代妥舒沙星司帕沙星左旋氧氟沙星曲伐沙星格帕沙星（1）氨基苷类①链霉素新霉素卡那霉素妥布霉素核糖霉素②庆大霉素西索米星③阿米卡星奈替米星④阿贝卡星异帕米星（2）盐肽类多粘菌素B2、静止期杀菌药3、快速抑菌药（1）大环内酯类①14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、氟红霉素②15元环：阿奇霉素③16元环：麦迪霉素晶柱白霉素交沙霉素螺旋霉素乙酰螺旋霉素（2）四环素类①链霉菌发酵：四环素金霉素土霉素去甲金霉素②半含成：多西环素（强力霉素）甲烯土霉素米诺环素（二甲胺四环素）（3）氯霉素类①氯霉素②甲砜霉素（4）林可霉素类①林可霉素②克林霉素（氯林可霉素）（5）利福霉素类①利福霉素②利福平③利福喷丁④利福布丁（6）磷霉素类磷霉素4、慢效抑菌药（1）磺胺甲噁唑（SMZ）磺胺嘧啶（SD）（2）复方制剂复方磺胺甲噁唑（SMZ+TMP、复方新诺明）复方磺胺嘧啶（SD+TMP）。联合用药（1）协同作用：1+1、1+2。（2）累加作用2+3、3+4。（3）无关作用。（4）拮抗作用。二、经验性治疗与针对性治疗（一）经验性治疗痰涂片、革兰氏染色，确定G+、G－哪种是优势菌。1、G+球菌感染：青少年、院外感染、无慢性基础疾病和反复住院史，未曾应用大量多种抗生素，原发性肺炎、咽炎、喉炎、上呼吸道感染、白细胞总数和分类明显升高者，G+球菌感染由可能性大。2、G-杆菌感染：老年人院内感染，一般情况差，有慢性基础疾病和反复住院治疗史，或曾反复使用多种抗生素、胃肠道感染、胆道感染、尿路感染、继发性肺炎、白细胞总数轻度增高或正常者。G-杆菌感染的可能性大。G+球菌感染：青霉素类、大环内酯类、I、II代头孢、克林霉素、林可霉素、万古霉素、替考拉宁G-杆菌感染：广谱青霉素、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ代头孢、喹诺酮类、氨基苷类、碳青酶烯类3、扩大抗菌谱（1）典型的1+2。（2）1+1，（3）1+34、威胁生命的严重感染选用抗生素必须包括耐药金葡（MRSA）、产ESBL、Ampc的大肠杆菌属、绿脓杆菌、不动杆菌。5、一般经验性治疗（1）社区获得性肺炎（CAP）门诊病人CAP无心肺疾病有心肺疾病或限制因素或限制因素新大环内酯类β内酰胺类+大环内酯类或多西环素或单用呼吸系统氟喹诺酮类住院病人CAP轻中度CAP严重CAP无心肺疾病有心肺疾病无假单胞菌有假单胞菌感染或限制因素或限制因素感染危险危险VD阿奇霉素VDβ内酰胺类VDβ内酰胺类VD抗假单胞菌的过敏用多西+VD/口服大环内酯+VD阿奇霉素β内酰胺类+氟喹环素+ß内酰胺类或多西环素或VD氟喹诺诺酮类或VD抗假类或单用呼吸喹诺单用呼吸系统酮类单胞菌的β内酰胺系统喹诺酮类氟喹诺酮类类+氨基苷类+阿奇霉素（2）医院获得性肺炎（HAP）轻中度感染：Ⅱ、Ⅲ代头孢+氨基苷类，或单用β-内酰胺类+酶抑制剂如疑厌氧菌，+克林霉素或甲硝唑、替硝唑如疑金葡（MSSA）+新青II、利福平。严重感染：G-杆菌：①抗假单胞菌青霉素或β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂，单用或+氨基苷类或氟喹诺酮。②单用亚胺培南，G+球菌、MRSA：万古霉素、替考拉宁念珠菌：酮康唑、氟康唑。曲霉菌：二性霉素B，疑HIV感染：复方新诺明、疑巨细胞病毒、更昔洛韦+静脉用免疫球蛋白、疑肺脓肿：加克林霉素、甲硝唑、替硝唑。（二）针对性治疗1、各菌感染（1）金黄色葡萄球菌不产酶株：首选青霉素GMSSA：首选苯唑西林或氯唑西林MRSA：首选万古霉素、替考拉宁。（2）肠杆菌科首选：β内酰胺类+氨基糖苷类。替代：氟喹诺酮类、氨曲南、β-内酰胺类/β内酰胺酶抑制药。ESBL：碳青霉烯类、氧头孢烯类、头霉素、β-内酰胺酶抑制剂。AmpC：四代头孢（头孢匹罗、头孢吡肟）碳青霉烯类（3）铜绿假单胞菌首选：抗假单胞β-内酰胺类+氨基苷类耐药铜绿假单胞菌：舒普深、环丙沙星、泰能头孢他啶。（4）流感嗜血杆菌首选：2、3代头孢菌素、新大环内酯类复方新诺明、氟喹诺酮类。替代：四环素、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂。（5）醋酸钙不动杆菌首选：头孢哌酮/舒巴坦其次：依米配能、复方新诺明、四环素。（6）军团菌：首选：红霉素+利福平或环丙沙星或左氧氟沙星。替代：新大环内酯类（或新氟喹诺酮类）+利福平（7）厌氧菌首选：克林霉素、青霉素+甲硝唑、青霉素+替硝唑替代：氯霉素、氯林可霉素、头孢西丁、拉氧头孢亚胺培南、大环内酯类（厌氧球菌）四环素（放线菌）万古霉素（难辨梭状杆菌）。念珠菌隐球菌曲菌毛霉菌组织胞浆菌球孢子菌放线菌奴卡菌首选氟康唑氟康唑伊曲康唑二性霉素B二性霉素B氟康唑青霉素SMZ/TMP氨苄西林磺胺嘧啶次选二性霉素B二性霉素B二性霉素B无无二性霉素B四环素二甲胺四环素氟胞嘧啶氟胞嘧啶红霉素阿米卡星克林霉素亚胺培南利福平（11）嗜麦芽假单胞菌复方新诺明，多西环素，新一代氟喹诺酮（12）支原体：大环内酯类，氟喹诺酮，四环素类（13）衣原体大环内酯类、四环素类、利福平（14）结核杆菌初治方案：强化期2个月/巩固期4个月2S（E）HRZ/4HR；2S（E）HRZ/4H3R3；2S3（E3）H3R3Z3/4H3R3；2S（E）HRZ/4HRE；2RIFATER/4RIFINAH。药名前数字表示用药月数，药名右下方数字表示每周用药次数。复治方案：强化期3个月/巩固期5个月2SHRZE/1HRZE/5HRE2SHRZE/1HRIE/5H3R3E3；2S3H3R3Z3E3/1H3R3Z3E3/5H3R3E3异烟肼（INH，H）链霉素（SM，S）对氨基水杨酸钠（PAS，P）乙胺丁醇（EMB，E）利福平（RFP，R）吡嗪酰胺（PZA，Z）氨硫脲（TB1）丙硫乙烟胺（1321TH，PTH，TH），卡那霉素（KM）卷曲霉素（CPM）环丝氨酸（CS）卫非特（RIFATER）卫非宁（RIFINAH）阿米卡量（AMK）氧氟沙星（OFLX）左氧氟沙星（LVFX）缩写：2、专科感染（1）幽门螺杆菌：常用：阿莫西林+灭滴灵+铋剂最新：新大环内酯（克拉霉素、阿奇霉素）+灭滴灵+铋剂。（2）胆道感染药选：I代头孢+甲替硝唑、喹诺酮+甲替硝唑替补：III代头孢+甲替硝唑（3）恙虫病首选：多西环素（强力霉素）次选：四环素米诺环素（二甲胺四环素，美满霉素）（4）伤寒首选：喹诺酮类次选：氨苄西林/舒巴坦、氯霉素、复方新诺明阿米卡星、三代头孢、亚胺培南。（5）痢疾首选：氟哌酸0.3，3/日，黄连素0.3，3/日。替补:氯霉素、广谱青霉素、II、III代头孢。（6）流脑（脑膜炎双球菌）首选：青霉素800~1200万u/d、严重的2000万u/d如青霉素过敏,次选：氯霉素，头孢曲松，头孢噻肟。（7）钧端螺旋体青霉素（8）孕妇首选：青霉素类次选：头孢类（9）巨细胞病毒首选：更昔洛韦+静脉免疫球蛋白（IVIG）或巨细胞病毒高免疫球蛋白。替代：磷甲酸钠可代替更昔洛韦。（10）卡氏孢子虫首选：复方新诺明替代：喷他眯、氨苯砜三、细菌耐药与对策细菌和抗生素演变的历史。链球菌葡萄球菌GNB（PG）（OX）（3代头孢）MRSAVREESBLAmpCTB念珠菌（一）G+：第3代头孢的过度使用，使G+个（1）MRSA：（甲氧西林耐药葡萄球菌）首选：万古毒素，替考拉宁可加利福平，磷霉素或氨基糖苷类（2）VRE（万古霉素耐药肠球菌）首选替考拉宁（3）PRSP（青霉素耐药肺炎链球菌）PISP（青霉素中介、中敏），青霉素仍可首选，加大剂量或选3代头孢。PRSP（青霉素耐药）、3代头孢、万古霉素（二）G-：1、ESBLS（产超广谱酶的革兰氏阴性杆菌）①多见于G-杆菌的肠杆菌科，肺炎克雷伯菌最常见。②加入β-内酰胺酶类药物耐药，如青霉素类，I、Ⅱ、Ⅲ代头孢菌素，氨曲南耐药，敏感的有头霉素，碳青霉烯类，β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂，阿米卡星。③在体外试验中，该酶使Ⅲ代头孢菌素，氨曲南的抑菌环缩小，但并不一定在耐药范围。④加入β-内酰酶抑制剂克拉维酸后，可使抑菌环扩大。⑤由质粒介导的，通常由β-内酰胺酶基因（TEM-1，TEM-2，SHV-1）突变而来。⑥可造成医院感染暴发流行或治疗失败。2、AmpC（产AmpC酶的革兰氏阴性杆菌）①AmpC酶是染色体介导的，多存在于G-杆菌的肠杆菌属中，尤其是阴沟肠杆菌，产气肠杆菌，弗L劳地枸缘酸杆菌、粘质沙雷菌中。②对头霉素，I、II、III代头孢，青霉素、氨曲南、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂耐药，对碳青霉烯类敏感。③AmpC酶与ESBL的区别：AmpC酶与ESBL都对碳青霉烯类敏感。但ESBLS对头霉素和β-内酰胺/β-内胺酶抑制剂也敏感，对4代头孢大多数不敏感，而AmpC酶对头霉素和β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂不敏感，对4代头孢敏感。G+：糖肽类万古霉素，替考拉宁G-：碳青霉烯类（亚胺培南，美罗培南），β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂：头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦。4代头孢：头孢吡肟，氨基苷类：阿米卡星，奈替米星。六大好药：四、抗感染治疗的几个特殊问题(一)大环内酯类抗生素的拓展应用1、非感染性疾病（1）冠心病（2）骨髓瘤（3）哮喘（4）细菌性血管瘤（5）闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）（6）肺大疱（7）老年便秘（8）促进术后胃肠功能恢复（9）痤疮（10）牛皮癣（11）恶性胸水（12）牙周病（13）前列腺炎（14）淋病（15）疟疾2、感染性疾病（1）细菌性血管瘤（2）细菌性痢疾（3）幽门螺杆菌（4）伤寒（5）L型细菌（6）立克次体（7）弓形虫病（8）分支杆菌（9）军团菌（10）鹦鹉热衣原体（二）真菌感染1、真菌的分类2、流行病学3、发病机理4、诊断5、药物治疗（三）抗生素诱导G-细菌内毒素的释放内毒素位于G-杆菌外膜，是G-杆菌的主要致病物质，通过诱导人体细胞产生肿瘤坏死因子-α，IL-6引发机体产生强烈的全身性炎症反应和播散性内皮损害，可诱发感染性败血症性休克和多器官功能衰竭。抗生素中氨基苷类引起释放内毒素最少，β-内酰胺类，喹诺酮类释放内毒素较多。β-内酰胺类中泰能引起释放最少，氨曲南，头孢他啶等3代头孢都较多，青霉素最多。细菌中以脑膜炎双球菌释放内毒素最多，大肠埃希菌，沙门菌，铜绿假单胞菌都不少。（四）细菌的生物膜G-菌有外膜，由脂多糖构成，而生物膜由甘油磷脂组成。铜绿假单胞菌易形成生物膜，其中藻酸盐是形成生物膜的重要基础。生物膜形成是铜绿假单胞菌治疗困难的原因之一。体外用14元环（罗红霉素、克拉霉素）、15元环（