抗生素的PKPD原理大剂量长时间滴注

根据PK/PD原理指导抗生素的合理使用北京协和医院感染科范洪伟[e-mail]-PD的关系剂量PKPDPK-PD的关系PK-PD剂量浓度效应PD浓度效应PK剂量浓度浓度效应PKPK--PDPD浓度(mg/L)时间（小时）0昀低血浆浓度（谷浓度）Cmin(Trough)昀大血浆浓度（峰浓度）：Cmax(Peak)曲线下面积（AUC）MIC（游离药物的浓度大于昀低抑菌浓度的时间）fTMIC曲线下面积/昀低抑菌浓度（AUC/MIC）PD的相关指标药物效应动力学（PD）反映了抗生素杀灭病原体或抑制病原体的能力，因此与抗生素的浓度(或PK)有关可将抗生素分为以下3种主要类型:‹时间依赖性(fTMIC)（游离药物的浓度大于昀低抑菌浓度的时间）‹浓度依赖性(Cmax/MIC)（药物峰浓度/昀低抑菌浓度）‹浓度依赖性并有抗生素后效应(AUC/MIC)（曲线下面积/昀低抑菌浓度）预测疗效的PK/PD参数Drusano&Craig.JChemother1997;9:38–44Drusanoetal.ClinMicrobiolInfect1998;4(Suppl.2):S27–S41Vesgaetal.37thICAAC1997与疗效相关的参数TMICAUC/MICCmax/MIC例子碳氢酶烯类头孢菌素大环内酯类青霉素类阿齐霉素氟喹诺酮酮基红霉素利奈唑胺*达托霉素替格环素万古霉素*氨基糖苷类杀菌方式时间依赖型浓度依赖型浓度依赖型治疗目标延长暴露时间昀大暴露昀大暴露PK/PD的折点•青霉素类：%fTMIC50%•头孢菌素：%fTMIC60%~70%•碳氢酶烯类：%fTMIC40%•氟喹诺酮类：•革兰阳性菌：AUC/MIC=30•革兰阴性菌：AUC/MIC=125•氨基糖苷类：Cmax/MIC＝8~10•万古霉素：•AUC/MIC=400•fAUC/MIC=180•利耐唑胺：AUC/MIC=82.9时间浓度MICBactericidalactivityat48hrshasafunctionexposureAUC/MIC110100100010000Log10CFUChange-4-202亚胺培南疗效最大化所需要的亚胺培南疗效最大化所需要的%TMIC%TMIC1.DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S422.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版3.LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787亚胺培南优化给药方案：增加给药次数或延长静脉滴注时间亚胺培南优化给药方案：增加给药次数或延长静脉滴注时间药物获得较好杀菌活性所需%TMIC碳青霉烯类40%青霉素50%头孢菌素60-70%延长β-内酰胺类药物TMIC时间可获得更好的疗效¾β内酰胺类药物治疗重症感染(粒缺伴发热)时，应维持TMIC时间达66%-100%¾对于耐药菌感染，当β内酰胺类药物TMIC时间达90%-100%时可获得更好杀菌效应慢性脑室炎-粘质沙雷氏菌莫西沙星01234567012334457911131925时间(h)浓度(ug/ml)血清：AUC/MIC=199脑脊液：AUC/MIC=146MIC＝0.19mg/L随机选择药代学参数和MIC值计算药效学结果统计概率结果蒙特卡罗模拟仿真在蒙特卡罗模拟仿真在PK/PDPK/PD研究的原理研究的原理药代学参数药代学参数MICMIC％fTMIC％fTMIC%%TMIC=TMIC=LN[(doseLN[(dose*f)/(V*MIC)]*f)/(V*MIC)]××(V/CL(V/CLTT))××(100/DI)(100/DI)AUC/MIC=(dose/CLAUC/MIC=(dose/CLTT)/MIC)/MIC‹达标概率(Probabilityoftargetattainment,PTA)‹在蒙特卡罗模拟仿真时，在某一特定浓度时达到药效学参数(如：30%fTMIC；fAUC/MIC＝100)的概率。‹累积反应分数(Cumulativefractionofresponse,CFR)‹特定剂量的某药对某一群病原菌的达标概率β-内酰胺类的优化治疗:TMIC最大化‹增加剂量‹增加给药次数‹延长给药时间‹持续给药亚胺培南时间(小时)05101520浓度020406080500mgq8h1gq8h2gq8hTMIC(%)亚胺培南MIC0.5q8h1q8h2q8h0.56577.590152.56577.524052.5654304052.5817.53040药代动力学：亚胺培南0.5g,1g和2gQ8H哌拉西林(/他唑巴坦)：%TMIC高剂量q12hvs传统给药方案传统给药方案高剂量MIC3.375q6h4.5q8h4.5q6h6.75q12h9.0q12h289.9880.4892.6078.0486.98476.1468.8679.1068.3976.83862.3157.2365.6058.6266.671648.4745.6052.0948.8456.623234.6333.9738.5939.0446.376420.7922.3525.0929.2936.22KimMKetal.JAntimicrobChemother.2001:48;259-267.增加剂量vs增加给药次数40%fTMIC的概率(%)亚胺培南美诺培南MIC=2MIC=4MIC=2MIC=40.5gq6h91.592.092.092.91gq8h87.888.888.888.9DandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.美诺配南500mg静脉滴注0.5小时与3小时比较MIC024680.11.010.0100.0浓度浓度((mcg/mcg/mLmL))时间时间((小时小时))快速注射(30min)延长注射时间(3h)美诺培南1000mgq8h,2000次蒙特卡罗模拟仿真的达标(40％fTMIC)概率0.5hInf(%)1.0hInf(%)2.0hInf(%)3.0hInf(%)Saureus(MS)*96.296.897.898.4Kpneumoniae*98.398.899.499.6Ecloacae*98.298.799.599.7Smarcescens*97.398.098.999.3Abaumannii*83.185.889.993.7Paeruginosa*82.585.189.193.4*Numberofstrains–6896,3517,3058,1843,722,8096.MS=Methicillinsusceptible.DrusanoG.Unpublished.Usedbypermission.ProbablityProbablityoftargetattainmentwithoftargetattainmentwithmeropenemmeropenematdifferentdosageatdifferentdosageandinfusiontimefortreatmentofandinfusiontimefortreatmentofP.aeruginosaP.aeruginosainfectioninfectionInfusiontime,hProbabilityofTargetAttainmentatVaryingDose,%500mgq8h1000mg8h2000mgq8h0.572.5%82.5%89.4%176.0%85.1%91.2%282.6%89.1%94.4%387.9%93.4%96.7%MattoesHMetal．Optimizingantimicrobialpharmacodynamics:dosagestrategiesformeropenemClinTher,2004延长静脉注射:依米配能与美诺配南的比较4-wayrandomizedcrossoverpharmacokineticstudyof18healthyvolunteersBactericidaltarget=40%fTMICLeeLS,etal.AbstractA-223.ICAAC,WashingtonDC2005.MIC(μg/ml).25.51248达标概率.4.5.6.7.8.91.0亚胺培南1gq8h(0.5小时输注)美诺培南1gq8h(0.5hr输注)美诺培南1gq8h(3小时输注)亚胺培南1gq8h(3小时输注)InternationalJournalofAntimicrobialAgents2007;30:452大肠杆菌的达标概率0102030405060708090100舒普深1q8h舒普深2q8h头孢噻肟1q8h头孢噻肟2q8h头孢曲松1q24h头孢曲松2q24h头孢他啶1q8h头孢他啶2q8h环丙沙星0.2q12h环丙沙星0.4q12h亚胺培南0.5q8h亚胺培南0.5q6h亚胺培南1q8h美诺培南0.5q8h美诺配南0.5q6h美诺培南1q8h美诺培南1q8hPI美诺培南2q8hPICRF(%)南方北方0102030405060708090100舒普深2q8h头孢他啶1q8h头孢他啶2q8h环丙沙星0.2q12h环丙沙星0.4q12h亚胺培南0.5q8h亚胺培南0.5q6h亚胺培南1q8h美诺培南0.5q8h美诺配南0.5q6h美诺培南1q8h美诺培南1q8hPI美诺培南2q8hPICRFs(%)南方北方绿脓杆菌InternationalJournalofAntimicrobialAgents2007;30:452亚胺培南治疗重症院内肺炎的PK/PD评估SakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310研究简介研究简介研究目的：–通过MonteCarlo模拟法评估亚胺培南间断给药与持续给药在重症肺炎患者体内的PK/PD特点研究方法：–患者给药方案：20例患者随机接受亚胺培南间断给药(1gq8h，给药40min)或连续给药(首剂1g，给药40min，4h后2g/24h连续给药)，均给药3天–血液标本采集：给药前及给药后4、10、16、22、46、70h采集血液标本，检测药物在患者体内的药代动力学参数–药效学分析：采用MonteCarlo模拟法评估特定MIC值的目标达成率SakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310亚胺培南连续给药可获得更高的平均血药浓度亚胺培南连续给药可获得更高的平均血药浓度亚胺培南浓度(mg/L)给药后时间(h)连续给药组(n=10)间断给药组(n=10)•给药后10-70h，连续给药组的平均血药浓度达8.65±3.54mg/L，所有患者的平均血药浓度均2mg/LSakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310导致感染的病原体：连续给药组：鲁菲不动杆菌(n=1)、肠杆菌科细菌(n=6)、铜绿假单胞菌(n=3)；间断给药组：肠杆菌科细菌(n=8)、铜绿假单胞菌(n=1)、鲍曼不动杆菌(n=1)亚胺培南连续给药可获得亚胺培南连续给药可获得更高的更高的40%TMIC40%TMIC目标达成率目标达成率目标达成率MIC(mg/L)MIC(mg/L)SakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310•间断给药组在MIC2mg/L时，可获得40%TMIC目标达成率达90%(当MIC=2mg/L时，40%TMIC目标达成率约88%)•连续给药组在MIC4mg/L时，可获得40%TMIC目标达成率达90%(当MIC=