抗生素的临床应用进展抗菌药物合理应用的“界定”或“标准”明确指征下选用适宜药物,适当剂量和疗程,达到杀灭致病微生物和控制感染的目的同时采用相应措施增加患者的免疫力和防治不良反应的发生。戴自英《实用抗菌药物学》1998抗菌药物合理应用的判断标准合理基本合理不合理适应症绝对适应症相对适应症药敏试验中度,无适应症,细菌耐药预防用药术前<2h手术当天术前>1d术后<3d术后<7d术后>8d疗程>3d,<10d<2d,<14d<1d,>14d配伍2种,协同3种,无禁忌>3种,有禁忌剂量合适相对合理不适当或过低途径正确药物反应轻中严重医院感染管理学2000年,p328不合理使用抗菌药物选用对病原体无效或疗效不强的药物;剂量不足或过大;用于无细菌并发症的病毒感染;病原体产生耐药后仍继续用药;过早停药或感染已控制不及时停药;预防用抗生素的正确使用1.无菌手术术前应用:1次,在麻醉诱导时使用2.肿瘤或化疗后:WBC〈2x1093.老年患者脑血管病后,排痰不畅或神志不清、昏迷4.器官移植前后5.自身免疫病用大剂量糖皮质激素冲击治疗病毒感染不用抗生素;口服肌注静脉常用一种抗生素,危重患者2-3种抗生素联合;广谱抗生素的疗程一般7-10天;尽早换用窄谱抗生素;治疗用抗生素的合理使用抗生素更换的原则一般为3天,无效再考虑更换;药敏不敏感而临床有效-继续使用;药敏敏感而临床无效-更换。-内酰胺类喹喏酮类氨基糖甙类大环内酯类多肽类抗生素的分类国内临床各类抗菌药物应用比例抗菌药物比例(%)-内酰胺类50.9头孢菌素类31.9青霉素类19.0喹诺酮类19.6氨基糖甙类8.4大环内脂类4.0其他17.1青霉素类头孢菌素类非典型-内酰胺类天然青霉素类(如青霉素G)耐酶青霉素(如苯唑青霉素)广谱青霉素(如氨苄青霉素)第一代(如头孢唑林)第二代(如头孢呋新)第三代(如头孢他定)第四代(如头孢匹罗)-内酰胺酶抑制剂(舒巴坦)单环类(氨曲南)头酶素类(先锋美他醇)碳青霉烯类(亚胺培南)头孢烯类(拉氧头孢)-内酰胺类抗生素特点优点:(1)血药物浓度较高(2)抗菌普广,杀菌力强(3)毒性低缺点:(1)耐药菌株增多(2)此类药在肺组织的浓度只是血浓度的几分之一,可在避免毒性的前提下增大剂量非典型-内酰胺类1.-内酰胺酶抑制剂:舒巴坦、棒酸、他唑巴坦2.单环类(氨曲南、君刻单)3.头霉素类(头孢美唑、先锋美他醇)4.碳青霉烯类(亚胺曲南、美洛培南)优点:对内酰胺酶十分稳定,抗菌普广,几乎覆盖所有常见的需氧、厌氧菌,但对嗜麦芽杆菌无效。5.头孢烯类(拉氧头孢)头孢菌素的分类和特点第一代头孢氨苄(先锋Ⅳ)、头孢唑啉(先锋Ⅴ)、头孢拉定(先锋Ⅵ)头孢琉咪;抗菌谱:对多数G+及G-菌均有杀灭作用,但主要对G+球菌作用强。先锋Ⅴ、Ⅵ有口服剂型。第二代有头孢呋辛(力复乐、西力欣、新复欣)口服叫新菌灵,头孢克罗(希刻劳)。抗菌谱:G+球菌作用不如第一代强,对G杆作用不如第三代强。优点:对细菌-内酰胺酶的稳定性不仅比第一代高,而且也比第三代高;同时其CSF渗透度高,价格比第三代低。故除绿脓杆菌感染外,一般可先选用第二代。第三代:第三代有头孢他定(凯复定、复达欣)、头孢哌酮(先锋必)、头孢噻肟(凯得窿)、头孢曲松或头孢三嗪(罗氏芬、菌必治)抗菌谱:广谱,但对G杆菌杀灭作用更强,其中凯复定对绿脓杆菌作用最好,罗氏芬对大肠杆菌作用最好。第四代有头孢匹罗(马斯平)是从第三代发展而来,提高了对超广谱酶(ESBLS)的稳定性,但不如泰能。抗菌谱扩大,特别是对G+球菌。易透过血脑屏障,用于细菌性脑膜炎、机械通气相关性肺炎、败血症等。球菌杆菌第一代++++第二代++++第三代++++第四代+++++++-内酰胺抗生素对抗-内酰胺酶的水解作用的途径提高-内酰胺抗生素对-内酰胺酶的稳定性,使其不被破坏。比如伊米培能等碳青霉烯类抗生素对-内酰胺酶高度稳定,一般不被-内酰胺酶水解,只有非常少见的金属酶(见附表)才能水解掉碳青霉烯类抗生素;将一种-内酰胺抗生素与其他药物或-内酰胺酶抑制剂合剂,用另一种药物(大多为-内酰胺抗生素)或酶抑制剂来对抗、抑制-内酰胺酶,保护原来的药物不被破坏,仍然发挥抗菌作用。其中,-内酰胺抗生素与酶抑制剂组成的复合制剂在临床上应用更为普遍。目前临床应用的各种-内酰胺抗生素/酶抑制剂一览阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸氨卞西林/舒巴坦美洛西林/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦派拉西林/他唑巴坦-内酰胺抗生素与酶抑制剂的组合原则应当强调指出的是,不是任意一种-内酰胺抗生素随便与一种酶抑制剂就能组成新药。两药组合应符合以下原则:-1.配伍用后毒性不增加但有良好的协同杀菌作用;-2.两药的药代动力学特征应非常相似,比如达峰时间、排泄途径以及在脏器中的浓度与分布等应尽量接近。否则就失去了二药伍用制成合剂的价值。超广谱-内酰胺酶★随着第三代头孢菌素在我国的广泛应用,产超广谱-内酰胺酶(ESBLs)的细菌越来越常见★大多数第三代头孢菌素可被ESBLs水解失去活性。我国不同地区、不同医院细菌产生ESBLs的能力有所不同,以较常产ESBLs的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌为例,其产ESBLs的比例在1350%或更高超广谱-内酰胺酶●一般第三代头孢菌素应用得越早、越普遍的地区细菌产生ESBLs的比例越高。●我国广州、深圳等城市细菌产生ESBLs的现象比较严重,第三代头孢菌素耐药情况也很显著。有的学者建议,医院内细菌对第三代头孢菌素的耐药率一旦超过30%,就应当暂停其使用而策略性更换药物。治疗产ESBLs细菌感染的抗生素选择●-内酰胺抗生素/-内酰胺酶抑制剂●头霉素类抗生素(如头孢西丁、头孢美唑等)●碳青霉烯类抗生素●头孢菌素(包括第四代)不推荐使用●非-内酰胺类抗生素(如氨基甙类、喹诺酮类),但也可能通过其他机制产生耐药AmpC-内酰胺酶AmpC-内酰胺酶的分类根据其编码基因的存在位置可分为:1.质粒型AmpC-内酰胺酶2.染色体型AmpC-内酰胺酶根据其表达水平是否能被-内酰胺抗生素等诱导可分为:1.诱导性AmpC-内酰胺酶2.非诱导性AmpC-内酰胺酶染色体型AmpC-内酰胺酶▲诱导性AmpC-内酰胺酶:存在于阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、摩氏摩根氏菌、粘质沙雷氏菌、普罗威登氏菌、耶尔森氏菌、变形杆菌、不动杆菌及铜绿假单包菌等菌中▲非诱导性AmpC-内酰胺酶:存在于大肠杆菌、克雷伯杆菌及志贺氏菌等菌中产AmpC酶细菌感染的抗生素选择★第四代头孢菌素★碳青霉烯类抗生素★对其敏感的非-内酰胺类抗生(如氨基甙类、喹诺酮类),但也可能通过其他机制产生耐药喹喏酮类抗菌药分类及特点(一)分类1.第一代:62~69年合成,萘啶酸,主要用于尿道感染。抗菌谱窄,作用弱。2.第二代:70~75年合成,吡哌酸(PPA),用于尿道、胃肠道感染。抗菌谱窄作用中等3.第三代:76年~至今,氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星,左氧氟沙星等。适用于各系统感染。为广谱抗菌药,作用较强。(二)优点喹诺酮的新分类方法第一代第二代第三代第四代左氧氟沙星药物萘定酸氧氟沙星司帕沙星曲伐沙星吡派酸环丙沙星等帕珠沙星莫西沙星等抗菌谱G¯杆菌G¯杆菌为主G¯杆菌G+球菌G+球菌G¯杆菌厌氧菌应用范围尿路感染各系统感染系统感染系统感染或肠道感染喹诺酮类药物的长处如口服吸收好,临床应用方便,较少有过敏反应发生,抗菌谱较广,组织穿透力强,在肺组织浓度高,对军团菌等细胞内临床应用的主要有:诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、培氧沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氟沙星,其中绝大多数国内已能生产。应用喹诺酮药物应注意的问题喹诺酮类药物虽有口服吸收好,临床应用方便,较少有过敏反应,抗菌谱广,组织细胞穿透力强等许多优点,但也有以下不足。(1)神经系统不良反应如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等发生率较高,严惩时可出现癫痫样发作。(2)因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育,孕妇及儿童不宜应用。(3)虽然MIC比较理想,但一般血药浓度不很高,决定杀菌活性的Cmax/MIC并不十分理想。应用喹诺酮药物应注意的问题(4)一些早期开发的药物有较严惩的不良药物相互作用,比如依诺沙星可升高血中茶碱浓度50-60%之多。(5)在我国某些细菌对喹诺酮类药物的耐药发展很快。比如在我院大肠杆菌耐环丙沙星株1990年为3%,1993年迅速上升到34%,而近年多个大医院ICU报告大肠杆菌耐环丙沙星株高达70%以上。因细菌在喹诺酮药物间有交叉耐药性,此种现象如持续发展,后果不堪设想。耐药菌株的迅速增多,也从侧面说明我们一定程度的滥用现象。最近才开始在临床应用的曲伐沙星,在亚洲地区就有21.6%大肠杆菌对其耐药。氨基糖甙类分类:1.第一代:链霉素,主要与青霉素联合应用。目前因耳毒性很少用,主要用于抗痨治疗。2.第二代:新霉素、卡那霉素副作用大,较少用。3.第三代:耐酶:丁胺卡那霉素;不耐酶:庆大霉素、妥布霉素,用于绿脓杆菌和其他G杆菌感染,对金葡萄球菌有较强的作用。4.第四代:奈特(乙基西梭霉素)悉能抗菌谱广,对G菌及G菌均有一定作用,耳肾毒性减轻。特点:1.抗菌谱较广,在肺组织中浓度稍高于-内酰胺类。2.单独用此药物,细菌可在短时间内产生耐药性。3.要联合应用,多与-内酰胺类联合,有协同作用。4.因其耳、肾毒性,合其应用受到很大限制,而第四代力求在减低毒性的同时,增加对绿脓杆菌、金葡萄的抗菌活性。大环内酯类抗生素抗菌活性及药代动学特点一、包括红霉素、白霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等二、抗菌谱其抗菌活性主要在于G球菌、G球菌、G杆菌及支原体、衣原体、军团菌等,对G杆菌无效三、优点1、组织穿透力极强,组织中的浓度往往是血中的数倍甚至十几倍,弥补了血浆不足的缺点2、细胞内浓度大于细胞外浓度,有利于杀灭在细胞内繁殖的病原菌,如军团菌等。四、缺点消化道副作用较大,病人顺应性较差,临床应用受限制。新大环内酯类在呼吸系院外感染的特殊地位及其他领域应用新的大环内酯类药物的药代动学得到改善,半衰期延长,组织穿透力得到进一步加强,口服吸收好,同时减少了副作用及不良药物相互作用的发生,提高了病人的顺应性。某些品种,如阿齐霉素,对呼吸系感染的重要致病菌中的流感嗜血杆菌也有较好的抗菌活性。新的大环内酯类对于细菌感染,大致可起到与口服-内酰胺类抗生素同样的疗效。考虑到近年来在年青患者中,支原体、衣原体感染有增多的趋势,对院外感染,越来越多的学者主张首选大环内酯类。新大环内酯类在呼吸系院外感染的特殊地位及其他领域应用近年来,大环内酯类还用来治疗免疫功能不全患者合并的隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌的感染。已发现大环内酯类对细菌生物膜(Biofilm)有抑制作用,可与其他抗生素合用治疗产生生物膜细菌所致的慢性感染。大环内酯类具有免疫调节作用,此类药物对弥漫性泛细支气管炎(DPB)的特殊疗效,被认为是缘于其免疫调节作用。新大环内酯类药代动力学与红霉素的比较药名剂量(mg)峰浓度(mg/l)达峰时清除半衰期(h)红霉素5000.3--21.21.6克拉霉素4002.11.74.7罗红霉素3009.1--10.81.611.9阿齐霉素5000.4--0.452.041.0氟红霉素5001.2--21--28.0地红霉素5000.294.020--50多肽类1.万古霉素:1958年投放市场临床上主要用于严重的革兰氏阳性菌感染,包括肠球菌,耐药肺炎球菌的严重感染;以及对青霉素或头孢菌素过敏病人的严重革兰阳性菌感染。值得一提的是,美国礼来公司生产的稳可信(高效液相层纯化万古霉素)纯度达到98%以上,是唯一被美国FDA批准用于治疗MRSA/MRSE感染的抗生素。2.去甲万古霉素:是国内首创的多肽类抗生素与万古霉化学结构相似,但因纯度低于万古霉素,只有81.5%,红人综合症、耳毒性、肾毒性等不良反应发生率高。3替考拉宁(他格适),适合肾功损害的金葡菌感染。抗菌