抗病毒药及抗真菌药(ZHT)

1第四十四章抗病毒药及抗真菌药南华大学药学与生物科学学院药理学教研室张海涛Email:[e-mail]2第一节抗病毒药（AntivirusDrugs）3病毒定义：一类个体微小，结构简单，只含单一核酸（DNA/RNA），必须在活细胞内寄生并以复制方式增殖的非细胞型微生物分类：DNA病毒、RNA病毒、DNA/RNA病毒4病毒的危害人类目前发现的病毒有4000多种，各种病毒差异很大，种类很多；约75％的人类传染病是由病毒引起，其中很多严重危害人类健康3000BC，埃及孟非思壁画中长老患小儿麻痹症。5HIV疱疹天花病毒HSV天花AIDS6SARS非典禽流感7病毒体遗传物质：DNA或RNA蛋白质外壳：为病毒的结构蛋白，保护或介导病毒侵入宿主细胞病原微生物中最小的一种，体积20~300nm，可通过滤菌器非细胞型微生物，无完整细胞结构，利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖病毒的特点8病毒的生物合成指病毒粒入侵宿主细胞到最后细胞释放子代毒粒的过程主要有①吸附（adsorption）穿入（penetration）易感细胞②脱壳（uncoating）③合成核酸多聚酶④合成核酸（nucleicacidsynthesis）⑤合成蛋白质及翻译后修饰（posttranslationalprocessing）⑥组装（packagingandassembly）成病毒颗粒⑦从宿主细胞释放出更多的病毒体9病毒的复制过程10病毒的生物合成及抗病毒药作用环节11抗病毒药物影响病毒复制周期的某个环节理想：只干扰病毒复制，不影响正常细胞代谢实际：抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体产生毒性，至今没有一种抗病毒药物可达到理想目的只是对病毒抑制，不能直接杀灭一些病毒性疾病，只能用疫苗预防，没有治疗药物研究抗病毒药物的困难病毒无自己的代谢系统，必须靠宿主细胞进行复制某些病毒极易变异12抗病毒药的分类1.按病毒种类分类：广谱抗病毒药、抗RNA病毒药和抗DNA病毒药。2.按病毒所致疾病分类：抗疱疹病毒药、抗艾滋病病毒药、抗流感病毒药、抗肝炎病毒药等。3.按药物来源和化学结构与性质分类：化学合成药物、生物制剂。4.按作用机制或靶点分类：阻止吸附穿透药（抗体）、干扰脱壳药（金刚烷胺）、抑制核酸合成药（嘌呤或嘧啶核苷类似药、逆转录酶抑制药）、抑制蛋白质合成药（干扰素）、干扰蛋白质合成后修饰药（蛋白酶抑制药）、干扰组装药（干扰素、金刚烷胺）、抑制病毒释放药（神经酰胺酶抑制药）等。13常用抗病毒药一、广谱抗病毒药二、抗RNA病毒药抗艾滋病病毒药抗流感病毒药三、抗DNA病毒药抗疱疹病毒药抗肝炎病毒药14广谱抗病毒药一、嘌呤或嘧啶核苷类似药：利巴韦林Ribavirin二、生物制剂干扰素Interferon胸腺肽α1Thymosinα1转移因子Transferfactor15利巴韦林又名病毒唑（virazole），人工合成的鸟嘌呤类似物【药理作用】：广谱抗病毒药，对DNA、RNA病毒均有抑制作用，还能特异性抑制流感病毒蛋白合成OHONHONNHOH2NO对呼吸道合胞病毒、流行性出血热病毒、甲型肝炎病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、腺病毒、带状疱疹病毒和各种流感病毒均有抑制作用16尚未完全明了（1）利巴韦林在细胞内磷酸化为一、二和三磷酸ribaverin，其中三磷酸ribaverin为其细胞内主要形式，占80％，其细胞内t1/2＜2h（2）一磷酸型竞争性抑制一磷酸肌苷脱氢酶，干扰三磷酸鸟苷的合成；（3）三磷酸型竞争性抑制病毒RNA聚合酶，阻碍mRNA的转录过程（4）ribavirin在细胞内可能有多靶点，其相互间可表现出协同抗病毒作用作用机制17①口服吸收好：甲型肝炎、单纯疱疹、麻疹、呼吸道病毒感染②气雾剂喷雾：呼吸道病毒引起的鼻炎、咽炎等③感染早期静脉滴注：流感、副流感病毒肺炎、小儿腺病毒肺炎、拉萨热和病毒性出血热等④滴鼻：甲、乙型流感⑤乳膏剂：带状疱疹和生殖器疱疹⑥滴眼剂：流行性结膜炎、单疱病毒角膜炎等临床应用181.腹泻、乏力、白细胞减少、可逆性贫血等2.动物实验表明本药有致畸作用，孕妇忌用不良反应1920干扰素Interferon，IFN1、性质与种类：蛋白质，为一类强有力的细胞因子。目前已被证明有抗病毒作用的IFNs有三种，即IFN-α、β和γ2、产生：几乎所有细胞均能在病毒感染及多种其他刺激下产生IFNα和β；而IFN-γ的产生仅限于T淋巴细胞和自然杀伤细胞213、药理作用IFNs具有抗病毒、免疫调节和抗增生作用。IFN-α和β具有抗病毒和抗增生作用，可刺激淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒性作用。IFN-γ的抗病毒和抗增生作用较弱，但免疫调节作用较强干扰素Interferon，IFN22抗病毒作用1.广谱：可抑制绝大多数动物病毒，DNA病毒敏感性较低2.IFNs作用环节：对病毒穿透细胞膜过程、脱壳、mRNA合成、蛋白翻译、病毒颗粒组装和释放均可产生抑制作用3.病毒对IFNs的敏感性：主要作用环节因病毒而有所不同，不同病毒对IFNs的敏感性差异较大23抗病毒作用机制IFNs与细胞内特异性受体结合，进而影响相关基因，导致抗病毒蛋白的合成。已知IFNs诱导的酶有三种：①蛋白激酶：导致延长因子磷酸化，抑制病毒肽链启动②寡异腺苷酸合成酶：激活RNA酶，降解病毒mRNA③磷酸二酯酶：降解tRNA末端核苷，抑制病毒肽链延长IFNs通过抗病毒作用和免疫调节作用而抗病毒感染24临床应用临床用于多种病毒感染性疾病慢性肝炎流感、病毒性心肌炎流行性腮腺炎乙型脑炎广泛用于抗肿瘤25胸腺肽α1（Thymosinα1）1.Thymosinα1为一组免疫活性肽，可诱导T细胞分化成熟，并调节其功能2.临床用于慢性肝炎、艾滋病、其他病毒性感染和肿瘤的治疗或辅助治疗26转移因子（Transferfactor,TF）1.来源与性质：是从健康人白细胞提取出的一种核苷肽，无抗原性2.药理作用：可以将供体细胞(donor)的免疫信息转移给未致敏的受体细胞(receptor)，从而使受体细胞获得供体样的特异性和非特异性细胞免疫功能，其作用可以持续6个月273.本药可起到佐剂作用4.临床应用：先天性和获得性免疫缺陷病、病毒感染、霉菌感染和肿瘤等的辅助治疗转移因子（Transferfactor,TF）28一、抗艾滋病病毒药抗RNA病毒药二、抗流感病毒药29AIDS获得性免疫缺陷综合症人免疫缺陷病毒I型（HIV-I）—RNA逆转录病毒逆转录酶病毒RNADNA正性链DNA互补链前病毒DNA病毒整合酶进入宿主基因组宿主细胞基因复制、蛋白表达蛋白酶逆转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂艾滋病30一、抗艾滋病病毒药目前用于抗HIV的药物主要通过抑制逆转录酶或HIV蛋白酶发挥作用，分三类：I.核苷类逆转录酶抑制药（NRTIs）齐多夫定II.非核苷类逆转录酶抑制药（NNRTIs）奈韦拉平III.HIV蛋白酶抑制药（PIs）31属核苷的类似物，是逆转录酶的抑制剂第一个上市的抗HIV药。商品名：克度、立妥威3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷叠氮胸苷I核苷类逆转录酶抑制药（NRTIs）齐多夫定(Zidovudine，ZDV)32抗病毒作用机制ZDV进入宿主细胞内，在宿主细胞胸苷激酶的作用下生成一磷酸ZDV，进而在胸苷酸激酶作用下生成二磷酸ZDV，最后在核苷二磷酸激酶作用下生成三磷酸ZDV33胸苷激酶是细胞分裂S期的特异酶，因此ZDV在活化细胞内的抗HIV作用强于在静止细胞内三磷酸ZDV可产生以下作用：①竞争性抑制三磷酸胸苷掺入病毒DNA链；②终止DNA链延长因此ZDV抑制HIV逆转录过程，使病毒复制受阻而产生抗病毒作用34临床应用ZDV为治疗HIV感染的首选药在活化细胞内的抗HIV作用强于静止细胞口服吸收率65%，体内分布广联合用药：鸡尾酒疗法目的：增强疗效、防止或延缓耐药性产生3536不良反应1.可引起骨髓抑制，表现为白细胞或红细胞减少、贫血，发生率与用药剂量和疗程有关，多发生在连续用药6～8周。其骨髓抑制作用可能与一磷酸ZDV可竞争性抑制细胞胸苷激酶有关2.本药还有一定骨骼肌和心肌毒性，表现为肌痛、肌无力、心电图异常，停药可恢复3.其他不良反应有恶心、头痛、发热、疲乏等4.使用本药时应定期查血象和心电图37II非核苷类逆转录酶抑制药Non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors，NNRTIs1.奈韦拉平nevirapine2.地拉韦定delavirdine3.依法韦伦efavirenz38作用机制及特点1.它们结合于逆转录酶活性区域附近，改变逆转录酶构象而抑制该酶活性2.此类药物的作用机制相似，有关毒性作用和耐药性产生方面也相近。大多此类药物尚在临床试验观察阶段3.此类药物的特点有：①不需要磷酸化；②仅对HIV-1有效，对HIV-2无效；③对肝药酶有抑制作用，易引起药物相互作用；④易出现耐药性，且本类药物间有交叉耐药现象39奈韦拉平Nevirapine1.特异性抑制HIV-1逆转录酶，对HIV-2逆转录酶和动物细胞DNA聚合酶无抑制作用2.体外抑制HIV-1复制的IC50为0.002～0.27μg/mL3.极易产生耐药毒株，但与ZDV无交叉耐药现象4.常与其他抗逆转录病毒药物合用于治疗HIV-1成人和儿童患者5.最近一项研究表明，用nevirapine、ZDV和双脱氧肌苷三药合用治疗HIV-1成年患者，52％的患者血浆HIV-1RNA低于每毫升400个拷贝药理作用与临床应用40奈韦拉平Nevirapine1.最常见的有药疹（＞40％）、发热、疲劳、头痛、失眠、恶心、肝酶增高2.可显著性降低血浆乙炔基雌二醇水平3.禁止与利福平、酮康唑合用不良反应与药物相互作用41IIIHIV蛋白酶抑制药1.沙奎那韦（saquinavir）2.利托那韦（ritonavir）3.奈非那韦（nelfinavir）4.英地那韦（indinavir）5.安泼那韦（amprenavir）42HIV蛋白酶抑制药1.选择性抑制HIV蛋白酶：蛋白酶是HIV基因产生的一种特异的酶，能将基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病毒结构和酶。抑制该酶的活性会产生无感染活性的未成熟的子代病毒前4药选择性抑制HIV-1蛋白酶，后者对HIV-1和HIV-2蛋白酶均有抑制作用，它们对HIV-1病毒复制均有很强的抑制作用，单药治疗4～12周可使患者血浆HIV-1RNA水平下降100～1000倍。本类药物对人细胞蛋白酶的亲和力很弱2.干扰病毒复制的晚期，与NRTI合用可产生协同作用3.病毒易产生耐药性，但比NNRTIs慢共同特点434.均被细胞色素P-450（CYP3A4或CYP3A）代谢，可使很多药物的血药浓度明显增高或降低5.不良反应：身体脂肪重新分布（出现水牛背、躯干肥胖、面部和外周萎缩）、胰岛素抵抗、高血脂、恶心、呕吐、腹泻和感觉异常等HIV蛋白酶抑制药共同特点44AIDS的治疗有关问题1.及时治疗一般认为血浆HIVRNA每毫升超过2万个拷贝，或血浆CD4细胞低于350/mL就应开始治疗2.联合用药临床研究表明，大多抗HIV药物单用时效果不佳，病毒易产生耐药性。目前很多抗HIV药物的临床研究是在多个抗HIV药物合用的情况下进行的。1995年以后先后提出了所谓“鸡尾酒疗法（cocktailtherapy）”和“高效抗逆转录靶点疗法（HARRT）”45AIDS的治疗有关问题2.联合用药逆转录酶抑制药和蛋白酶抑制药分别干扰HIV复制的早期和晚期，因此两类药物合用可双重干扰HIV复制而产生协同作用；ZDV和司他夫定在活化细胞内的抗HIV活性强，而去羟肌苷、扎西他滨和拉米夫定在静止细胞内的抗HIV活性较强，此两类合用也可产生协同作用。因此临床联合用药常采用：活化细胞内作用强的NRTI＋静止细胞内活性强的NNRTI＋蛋白酶抑制药。抗HIV疗效较好的联合用药方案为：ZDV（或stavudine）＋didanosine（或lamivudine）＋indinavir（或nelfinavir、或saquiavir、