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抗癫痫药和抗惊厥药antipilepticdrugs天津医科大学基础医学院药理教研室第一节抗癫痫药癫癎发作车祸惨状儿童被妈妈从楼上摔下癫癎少年求学难梵高拿破仑《汉谟拉比法典》:神圣的疾病。《圣经》:耶稣拯救灵魂。BC400年Hippocrates癫癎是脑部疾病。1875年观察了大脑自发性电活动。1880年首次尸检癫癎病人。脑电图是一个重要的里程碑。1924年HansBerger记录了人脑自发性电活动。癫癎病是由于大脑神经元反复过度放电所引起的发作性、突然性、短暂性脑功能紊乱。5000万癫癎的概况每年出现200万新患者40%没有得到有效治疗。900万600万每年仍有发作每年出现40万新患者65%没接受正规治疗癫痫（epilepsy）癫痫是一种反复发作的神经系统疾病，发作时多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高，而产生阵发性的异常高频放电，并向周围扩散而出现大脑功能短暂失调的综合征。表现为突然发作，短暂运动、感觉功能或精神异常，可伴有异常的脑电图。单纯部分性发作多种临床表现，与发作时被激活的皮层部位有关。主要特征是不影响意识，每次发作持续20-60秒。复合性局限性发作又称为颞叶发作、精神运动性发作伴有意识障碍，即对环境接触不良，对别人言语无反应，作出无意识动作，事后不能回忆。失神性发作意识障碍为主。典型者成为小发作，短暂的意识突然丧失。常伴有对称的阵挛性活动。EEG呈3Hz/秒高幅左右相称的同步化棘波，每次发作约持续30秒不典型者发生和终止比典型者缓慢。肌阵挛性发作肢体部分肌群或全身部分肌群发生短暂的(约1秒)休克样抽动（突发短暂闪电样的肌肉收缩）.EEG伴有短暂爆发的多棘波。强直-阵挛性发作(大发作)以意识丧失和全身对称性抽搐为特征。强烈的强直性痉挛,而后进入匀称的阵挛性抽搐,继之较长时间的中枢神经系统功能全面抑制,而后恢复。自发作开始到意识恢复一般需要5-10min。开始为强直期,短期的屈肌收缩,可使病人摔倒,躯体前屈位,眼睛睁大,颈部僵硬半屈,口半张,呼吸暂停和发绀.持续数秒至10余秒后出现每秒4-8次的震颤,然后肌张力减低,进入阵挛期.表现为全身反复连续短促的猛烈的屈曲性痉挛.某些病人阵挛期很长,剧烈的阵挛每次均可伴叫声,常有舌咬伤.同时出现自主神经功能紊乱,呼吸道及汗腺分泌物多,瞳孔散大.如果发作时间短,可仅导致发作后疲劳,时间长者可导致发作后昏睡,醒后常出现头痛.癫痫持续状态通常指大发作持续状态，一次癫痫发作持续30min以上或连续多次发作，反复抽搐，持续昏迷，不及时抢救则危及生命。癫痫发作时EEG异常改变异常棘波3Hz异常放电抗癫痫药物的作用机制限制通过激动电压依赖性的Na+通道而产生的持久反复的神经元的兴奋增强GABA介导的抑制性突触传递的功能，提高突触前或突触后抑制通过限制电压依赖性的T型Ca2+通道特发性全面发作一线用药•肌阵挛丙戊酸钠拉莫三嗪失神发作丙戊酸钠乙琥胺拉莫三嗪复杂部分发作卡马西平苯妥英奥卡西平拉莫三嗪症状性部分性发作一线用药单纯部分发作卡马西平苯妥英奥卡西平拉莫三嗪苯妥英钠（sodiumphenytoin，大仑丁）药理作用与机制-治疗量对CNS无镇静催眠作用，能对抗电休克惊厥，但不能对抗戊四氮致阵发性惊厥。-不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止它向病灶周围的正常脑组织扩散。-具有膜稳定作用，能降低细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，从而降低了细胞膜的兴奋性，使动作电位不易产生。抑制强直后增强（posttetanicpotentiation，PTP），PTP是指反复高频电刺激突触前神经纤维后，引起突触传递易化，使突触后纤维反应增强的现象。临床应用抗癫痫：治疗癫痫大发作和部分限局性发作的首选药。静脉注射用于癫痫持续状态。治疗外周神经痛：如三叉神经、舌咽神经和坐骨神经等疼痛。抗心律失常不良反应局部刺激对胃肠道有刺激性，宜饭后服用。静脉注射可发生静脉炎。长期应用还能使齿龈增生，一般停药可自行消退。神经系统反应药量过大引起急性中毒，导致小脑—前庭系统功能失调，表现为眼球震颤、复视、共济失调等。严重者可出现语言障碍、精神错乱，甚至昏睡、昏迷等。造血系统反应长期应用可导致叶酸缺乏，发生巨幼红细胞性贫血，可能与本药抑制叶酸吸收和代谢有关，用甲酰四氢叶酸治疗有效。不良反应过敏反应少数患者发生皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血、肝坏死。长期用药者应定期检查血常规和肝功能。骨骼系统本药能诱导肝药酶，可加速维生素D的代谢，长期应用可致低血钙症，儿童患者可发生佝偻病样的改变。少数成年患者可出现骨软化症。其他反应偶见男性乳房增大、女性多毛症、淋巴结肿大等。早孕妇女服药后，可偶致畸胎，故孕妇慎用。久服骤停可使癫痫发作加剧，甚至诱发癫痫持续状态。苯巴比妥（phenobarbital,luminal,鲁米那）药理作用除镇静、催眠作用外，是巴比妥类中最有效的一种抗癫痫药物。苯巴比妥既能提高病灶周围正常组织的兴奋阈值、限制异常放电扩散，又能降低病灶内细胞的兴奋性，从而抑制病灶的异常放电。作用机制作用于突触后膜上的GABA受体，降低其兴奋性作用于突触前膜，阻断前膜对Ca2+的摄取，减少神经递质（NA，ACh和谷氨酸等）的释放抑制电压依赖性Ca2+通道应用可用于防治癫痫大发作及治疗癫痫持续状态。对单纯性局限发作及精神运动性发作亦有效，但对小发作、婴儿痉挛效果差。卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）药理作用及应用-抗癫痫作用：复杂部分性发作首选药，对强直阵挛性和单纯部分性发作有效。-治疗外周神经痛：对三叉神经痛疗效优于苯妥英钠，对舌咽神经痛也有效。-抗躁狂作用：可用于锂盐无效的躁狂症患者，其副作用比锂盐少而疗效好。-抗利尿作用：治疗尿崩症。奥卡西平（oxcarbazepine）卡马西平的10-酮基结构类似物，是前体药物，体内代谢为有活性的10-羟基代谢物。作用机制：阻断电压依赖性Na+通道，稳定细胞膜，降低突触传递的兴奋性，增加K+内流。疗效与卡马西平类似，不良反应较少。丙戊酸钠（sodiumvalproate）广谱抗癫痫药，临床上对各类型癫痫都有一定疗效。不抑制癫痫病灶放电，但能阻止病灶异常放电的扩散。抗癫痫作用与GABA有关：①抑制脑内GABA转氨酶，减慢GABA的代谢；②提高谷氨酸脱羧酶活性，使GABA形成增多，使脑内GABA含量增高，并能提高突触后膜对于GABA的反应性，从而增强GABA能神经突触后抑制。③抑制Na+通道和L型Ca2+通道。乙琥胺（ethosuximide）可抑制丘脑诱发小发作的3Hz异常放电，对小发作有效，其疗效虽不及丙戊酸钠，但副作用及耐受性的产生较后者为少，故为防治小发作的首选药。对其他型癫痫无效。作用机制与选择性抑制丘脑神经元T型Ca2+通道有关。拉莫三嗪（lamotrigine）阻断电压依赖性钠通道，减少谷氨酸的释放。主要用于癫痫单纯部分性、复杂部分性及失神性发作。常见不良反应：恶心、头痛、眩晕、共济失调。药物相互作用：卡马西平、苯妥英钠和扑米酮加速其消除，丙戊酸钠减慢其代谢。苯二氮卓类临床常用于癫痫治疗的药物有：-地西泮（diazepam,安定）是治疗癫痫持续状态的首选药，且较其他药物安全。-硝西泮（nitrazepam,硝基安定）主要用于癫痫小发作，特别是肌阵挛性发作及婴儿痉挛等。-氯硝西泮（clonazepam，氯硝安定）是苯二氮卓类中抗癫痫谱比较广的抗癫痫药物。对癫痫小发作疗效比地西泮好，也可治疗癫痫持续状态。对肌阵挛性发作、婴儿痉挛也有良效。应用抗癫痫药注意事项一年内偶发1～2次者，一般不用药物预防。单纯型癫痫选用一种有效药即可，一般先从小剂量开始，逐渐增量，至获得理想疗效时维持治疗。若一种药难于奏效或混合型癫痫患者，常需合并用药。应用抗癫痫药注意事项在治疗过程中不宜随便更换药物，必要时须采用过渡用药方法，即在原药基础上加用新药，待其发挥疗效后再逐渐撤掉原药。即使症状完全控制后，也不随意停药，至少维持2～3年再逐渐停药。否则会导致复发。长期使用抗癫痫药时，需注意毒副作用，密切观察和定期进行有关检查。癫痫用药选择大发作：苯妥英、卡马西平或苯巴比妥小发作（失神发作）：乙琥胺、丙戊酸钠或氯硝西泮局限性发作：卡马西平、苯妥英或苯巴比妥癫痫持续状态：静注地西泮、苯巴比妥第2节抗惊厥药惊厥是由于中枢神经系统过度兴奋而引起的全身骨骼肌强烈的不随意收缩，呈强直性或阵挛性抽搐，常见于高热、子痫、破伤风、癫痫大发作及某些药物中毒等引起中枢神经的过度兴奋。常用巴比妥类、地西泮或水合氯醛治疗，也可注射硫酸镁抗惊厥。硫酸镁（magnesiumsulfate）药理作用及应用-可因给药途径不同而产生完全不同的药理作用。口服给药很少吸收，有泻下及利胆作用；外用热敷可消炎去肿。注射给药则发挥全身作用。-注射硫酸镁由于其中枢及外周神经系统抑制作用，使骨骼肌、心肌、血管平滑肌松弛，从而引起肌松和血压下降。临床上主要用于缓解子痫、破伤风等惊厥，也常用于高血压危象的救治。作用机制镁离子是体内多种生物酶的功能活性不可缺少的一种离子，在神经冲动的传递和神经肌肉应激性的维持方面发挥重要作用。镁离子能阻滞神经肌肉接头的传递，产生箭毒样的肌松作用。主要是由于运动神经末梢ACh释放减少。运动神经末梢ACh的释放过程需要钙离子参与，而镁离子与钙离子化学性质相似，有相互竞争作用，因而干扰了ACh的释放。当镁离子过量中毒时可用钙离子来解救，亦出于同样原理。不良反应血镁过高可引起呼吸抑制、血压剧降和心脏骤停而致死。肌腱反射消失是呼吸抑制的先兆，因此在连续用药期间应经常检查腱反射。中毒时应立即进行人工呼吸，并缓慢静脉注射氯化钙或葡萄糖酸钙紧急抢救。