抗真菌药临床应用进展(汪复)

抗真菌药临床应用进展华山医院抗生素研究所汪复深部真菌病是指除表皮、毛发、甲床真菌感染以外侵犯内脏、皮下组织、皮肤(角质层以下)和粘膜的真菌引起的感染深部真菌病的病原主要可分为致病性真菌－如组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等，感染多呈地区性流行条件致病性真菌－如念珠菌、隐球菌、曲菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌等属，在防御免疫功能低下者易获感染深部真菌病目前存在的问题发病率上升预后严重病死率高(病死率念珠菌40％，侵袭性曲菌病50－100％)念珠菌属中非白念株增多，耐药程度高少见的真菌感染增多－(足根霉菌属、镰刀菌属等)－治疗困难诊断困难现有的抗真菌药－品种少，疗效不满意，毒性大深部真菌病的诊断确诊深部真菌感染的临床表现组织病理学检查真菌(+)及/或无菌体液标本(血、胸水、腹水、纤支镜防污染痰标本等)真菌培养(+)拟诊基础疾病深部真菌感染的临床表现一般标本(痰、尿等)真菌培养和镜检特异性真菌血清学检查(如CSF隐球菌抗原、曲菌血中半乳甘露聚糖)经验治疗粒减发热，免疫缺陷者化疗抗深部真菌药(1)类别通用名给药途径批准年份商品名多烯类两性霉素B静脉，口服1958Fungizone多烯类两性霉素B含脂复合体静脉1995Abelcet多烯类两性霉素B硫酸胆甾醇酯静脉1996Amphotec多烯类两性霉素B脂质体静脉1997AmBisome抗深部真菌药(2)类别通用名给药途径批准年份商品名嘧啶类氟胞嘧啶口服，静脉1972吡咯类-咪唑类咪康唑酮康唑口服1981Nizoral三唑类氟康唑伊曲康唑口服，静脉口服，静脉19901992DiflucanSporanox伏立康唑口服，静脉2001棘白菌素类(Echinocandins)Caspofungin静脉2000Cancidas多烯类－两性霉素B优点抗真菌谱广，疗效确切耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药缺点蛋白结合率高90%血药浓度相对较低，不进入脑脊液，毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血液、低钾、心脏等)给药需从小剂量递增对某些真菌效差或无作用(曲菌、毛霉菌、皮肤、毛发癣菌)含脂两性霉素B抗真菌作用与两性霉素B同在体内迅速为R－E系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组织肾毒性低某些含脂制剂的即刻反应较轻适应证：深部(系统性)真菌感染伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者经两性霉素B常规制剂治疗无效者两性霉素B及三种含脂类制剂两性B含量每日剂量两性霉素B去氧胆酸盐AmBFungizone2－7％0.5-1mg/kg两性霉素B含脂复合体ABLCAbelcet33％5mg/kg(用5％糖水)两性霉素B硫酸胆甾醇酯ABCDAmphotec50％3-6mg/kg两性霉素B脂质体L-AmBAmBisome10％1mg/kg开始→4mg/kg(3-5)(总1-2g)两性霉素B不同制剂的毒性和药代动力学比较名称去氧胆酸盐Amphotec(ABCD)Abelcet(ABLC)AmBisome(L-AmB)静滴即时毒性－较高相仿较低肾毒性－较低较低较低血峰浓度(ug/ml)1.1(0.6mg/kg)1.7(5mg/kg)3.1(5mg/kg)83(5mg/kg)分布容积－增加增加减少清除－增加增加减少剂量(每日，mg/kg)0.7-1.53－653－5滴速2-4h1mg/kg(每h)2.5mg/kg(每h)30－60min用前试验剂量需要需要不需不需三种两性霉素B含脂类制剂的比较(1)在已证实为深部真菌病的患者中，念珠菌病患者的有效率优于曲菌病少数患者中进行的前瞻性比较研究，ABLC与L-AmB治疗隐脑的剂量为常规制剂的3－5倍时，疗效则与常规制剂相仿开放试验中用L-AmB治疗组患者临床治愈率较ABLC和ABCD高用5倍量的ABLC治疗念珠菌血症，疗效与常规制剂相仿三种含脂类制剂的肾毒性均低于常规制剂输药后的即刻反应L-AmB发生率较ABLC，ABCD及常规制剂低，只有ABCD在首次用药时需用小剂量试验输药时间L-AmB最短(30－60分钟)，ABLC每小时2.5mg/kg，ABCD每小时1mg/kg疗程中仍需监测肝、肾功能目前含脂制剂尚不宜作为一线药应用，仅适用于对两性霉素常规制剂无效或不能耐受者三种两性霉素B含脂类制剂的比较(2)氟胞嘧啶优点对隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌等作用好，对着色真菌、少数曲菌有一定作用与两性霉素B联合有协同作用口服吸收迅速完全，有口服及静脉制剂蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时可达血浓度的50－90％缺点不良反应较多(肝、血液、神经)单用本品易引起耐药性抗真菌谱较狭吡咯类药物咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后三者口服吸收差，目前均作为局部用药三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑三种吡咯类的特点比较酮康唑氟康唑伊曲康唑抗真菌作用浅部及深部真菌非白念，曲菌大多耐药主要深部真菌非白念、曲菌大多耐药浅部及深部真菌对曲菌有相当作用给药途径可口服口，静口(静)生物利用度(％)8036(胶囊)55(溶液)半衰期(h)2-822-3515-20蛋白结合率(％)991199.8CSF，穿透性(％)1060-801适应证深部、癣病白念，隐脑深部、曲菌(39％-70％)甲癣不能用于尿路感染不良反应肝毒，胃肠道，生殖系肝(轻)胃肠道胃肠道，肝动物毒性致畸动物致畸，致突变伊曲康唑口服胶囊吸收差(约37％)，口服混悬液生物利用度55％，蛋白结合率99.8%，T1/215-20h，多次给药后可达30－40h。主要在肝内代谢，尿中排出原形药1%，脑脊液内浓度低适应证－胶囊剂－芽生菌病，组织胞浆菌病，曲菌病(两性B无效或不能耐受者)，指甲癣，趾甲癣混悬液－①口咽部及食道念珠菌病②粒减发热患者经验治疗注射剂－粒减发热经验治疗余同胶囊剂。本品不适用于尿路感染和脑膜炎患者剂量成人每日200-400mg，分2次不良反应－胃肠道反应、头痛、皮疹、肝酶增高等。长期用药可有低血钾、肝炎等。与多种药物之间有相互作用。伊曲康唑口服液以羟丙基环糊精作为主要助溶赋形剂，10mg/ml环糊精口服后少量吸收，经肾小球滤过排出1995年FDA批准用于口腔及食道念珠菌病药代参数：口生物利用度55％Tmax5h,Cmax127mg/ml,t1/220h,空腹服用吸收快，血浓度高剂量200mg/d,分1－2次×7d对氟康唑耐药菌200－400mg/d×14d伊曲康唑静脉注射液为伊曲康唑用环糊精助溶98年批准上市，10mg/ml，25ml+0.9%Nacl溶液50ml静滴时须经过滤器，新鲜配制，静滴1h，头2天200mgBid,此后200mgQd静滴继以口服(最好用口服液)200mgBid禁忌证－肾功能不全，肌酐清除率30ml/min，因环糊精主要经肾排出新的抗真菌药寻找新药的必要性现有药物多数为抑菌，疗效不够满意毒性大，不良反应多第二代三唑类Voriconazole已上市PosaconazoleⅢ期RavuconazoleⅡ期EchinocandinsCaspofungin(Cancidas)已上市MicafunginⅢ期AnidulafunginⅡ期新的三唑类特点实验动物中对免疫缺陷动物真菌感染有效广谱抗真菌药－条件致病真菌，包括非白念、耐Flu白念、曲菌对曲菌有杀菌作用地方性致病真菌、皮肤真菌作用机制－选择性作用于依赖P450的去甲基酶，抑制麦角固醇的生物合成生物利用度好缺点：作用靶位对真菌的生存并非必需几种抗真菌药的抗真菌作用(MIC90mg/L)真菌伏立伊曲氟康唑两性B烟曲菌(39)0.350.391000.05镰刀菌(3)4.01001001.2白念珠菌(263)0.040.033.50.08球拟酵母菌(94)0.421.3180.11克柔念珠菌(31)0.320.04460.11热带念珠菌(34)0.030.011.40.03新形隐球菌(179)0.230.1117.50.07毛孢子菌(2)0.090.022.20.09发癣菌(13)0.320.132000.32皮炎芽生菌(22)0.080.2112.40.09球孢子菌(23)0.091.037.30.27组织胞浆菌(21)0.130.229.40.10申克孢子丝菌(11)4.20.8799.50.93几种抗真菌药的体外抗菌作用(MIC90,mg/L)真菌(株数)伏立氟康唑伊曲氟胞嘧啶两性B白念珠菌(183)0.125≥6440.50.5球拟酵母菌(12)0.25≥6420.250.25克柔念珠菌(11)0.25≥641≥160.5热带念珠菌(10)0.12≥64210.25近平滑念珠菌(3)≤0.06-0.50.12-80.12-20.3-10.12-0.25总计(219)0.125≥64410.5伏立康唑(辉瑞生产)(1)作用机制抑制真菌细胞膜中的14α－甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇的合成抗菌谱：念珠菌属、隐球菌属某些丝状真菌(足根霉菌属、镰刀菌属)、曲菌、吡咯类耐药非白念，MIC1ug/ml口服吸收迅速，呈非线性药代特性，个体差异大与遗传有关(亚洲人15-20%为低代谢型)生物利用度96％，蛋白结合率58％，体内分布广，组织中浓度血浓度，在脑组织中也可达有效浓度，Vd4.6L/kg在肝中经CYPZC9，CYPZC19，CYP3A4代谢本品不能经透析清除尿排出78－88％(原形5%)，粪18－27％伏立康唑(2)2001年已批准上市剂量口服40kg6m/kg(或400mg)×2次，相隔12h，继以3mg/kg(200mg)q12h40kg6mg/kg(400mg)×2次,相隔12h,继以100mgq12h静滴6mg/kg(400mg)×2次，相隔12h，继以200mgq12h如上述剂量反应不佳者，适当增加维持量：适应证侵袭性曲菌病，其他真菌病(足放线病菌属、镰刀菌病)，经其他药物治疗无效或不能耐受者不良反应主要为视觉异常(12%)肝功能异常13.2%和皮疹(18.4%)其他尚有发热，头痛，幻觉，恶心，呕吐，腹痛等肾功能减退者不宜用注射剂，仍可用口服，严重肝功能减退者减量伏立康唑的注意事项(3)老年、儿童、女性、肾功能减退者不需调整剂量注射剂中赋形剂SBECD须经肾排出，血肌酐2.5mg%或肌酐清除率30ml/min者不宜用，疗程中应监测血肌酐值轻度肝损害者仍可用本品，慢性稳定性肝损害者剂量减半，疗程中须监测肝功能与环孢素和tacrolimus合用时使两者血浓度升高，疗程中应监测两者血浓度苯妥英和利福布丁为酶诱导剂，与本品同用时使本品血浓度减低，应调整剂量本品不宜与延长QT间期的药物同用Posaconazole(Sch56592)为第二代三唑类抗真菌药，作用机制与三唑类同为广谱抗真菌药，对念珠菌属、新形隐球菌、曲霉菌、根霉菌属、皮炎芽生菌、球孢子菌属、组织胞浆菌、皮肤真菌、暗色孢科菌均有良好作用本品对光滑念珠菌，克柔念珠菌及对Flu,Itr耐药的念珠菌作用差对念珠菌属为抑菌剂，但对新形隐球菌和曲菌属具杀菌作用，作用优于Echinocandins口服制剂，成人200mg×4/d或400mg×2/d，目前在Ⅲ期临床试验中初步临床试验显示患者耐受性好Ravuconazole(BMS-207147,ER-330346)作用机制：与三唑类同对念珠菌属、新形隐球菌、烟曲霉及皮肤真菌、暗色孢科菌有作用。但对热带念珠菌、克柔念珠菌、球拟酵母菌作用稍差对孢子丝属、镰刀菌属、波伊德假霉样真菌无作用供口服目前在Ⅲ期临床试验中几种三唑类抗真菌药的抗菌作用比较(MIC50/MIC90,mg/L)(1)真菌(株数)Ravu-conazolePosa-conazoleVori-conazoleFlu-conazoleItra-conazole白念珠菌(660)0.005/0.030.03/0.060.016/0.060.25/1.00.06/0.25近平滑念