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恶性肿瘤生物治疗最新技术------抗肿瘤免疫活性细胞疗法南阳市第二人民医院生物治疗中心三大疗法的局限性手术放疗化疗手术治疗的局限性机体发生肿瘤后，尽早手术切除仍是目前治疗肿瘤的第一选择，但是单纯手术疗法不能清除残留在血液和淋巴系统中的肿瘤细胞，造成术后复发转移率高（1年复发率达60%，死于复发和转移的人超80%），5年存活率低。放化疗的局限性手术后或失去手术时机的患者，通常需要进行化疗或放疗。化疗、放疗能杀伤快速增殖的肿瘤细胞，但对残留的肿瘤干细胞和其它处于非增殖期的肿瘤细胞无效。放化疗在杀死癌细胞同时，正常细胞和机体免疫功能损伤作用是不可避的。这样就导致一种局面，即使有一个癌细胞没有被杀死，他们也会在没有人体免疫系统防护状况下，快速增殖、扩散转移。研究表明，经过传统的三大疗法，体内还存在至少1012个肿瘤细胞，他们主要依靠机体的免疫功能来杀伤。生物治疗--新希望20世纪80年代以来，细胞生物学、分子生物学及生物工程技术的迅速发展，使人们重新认识传统的肿瘤免疫治疗的理论与实践。肿瘤的生物治疗是应用生物技术，通过调节和增强肿瘤患者机体的免疫防御机制杀伤肿瘤，不但对肿瘤细胞，而且肿瘤干细胞和其它处于非增殖期的肿瘤细胞均有明显的杀伤作用，并能提高机体的免疫力，从而能有效清除体内残存的肿瘤细胞，防止肿瘤的转移及复发。生物治疗--肿瘤的第四大模式1985年，美国NIH就把肿瘤生物治疗正式列入继手术、放化疗以外肿瘤综合治疗的第四大模式。并因其安全、有效、无毒副作用等特点，被认为是肿瘤综合治疗模式中最活跃、最有前途的手段。2000年“国际肿瘤生物治疗及基因治疗年会”会议总结报告曾指出：“生物治疗是目前知道的唯一的一种有望完全消灭癌细胞的治疗手段，21世纪是肿瘤生物治疗的世纪。”肿瘤生物治疗的内容1、免疫治疗2、基因治疗3、干细胞治疗4、诱导肿瘤细胞分化及凋亡5、抑制肿瘤新升血管治疗等其中主要是免疫治疗肿瘤生物免疫疗法成为最令人瞩目、最鼓舞人心的焦点，将成为21世纪人类攻克癌症具有战略意义的一个重要方面.37-39届美国临床肿瘤学会（ASCO）第7届中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）免疫系统是人体的防御系统，发挥着清除体内发生突变的肿瘤细胞的作用。机体免疫系统和肿瘤细胞相互作用的结果,决定了肿瘤的最终演变。肿瘤与免疫对于健康人来说，免疫系统强大，足以及时清除突变的肿瘤细胞；而对于肿瘤病人来说，其免疫功能低下、不能识别肿瘤抗原、或者不能递呈肿瘤抗原信号，从而使机体的免疫系统不能对肿瘤细胞进行杀伤与清除，这是肿瘤发生的主要原因之一。肿瘤与免疫肿瘤免疫治疗理论基础演变免疫监视学说（1964）机体免疫系统能够识别并清除恶性细胞,阻止肿瘤发生免疫编辑学说（2002）免疫系统抑制肿瘤生长的同时肿瘤的恶性程度逐渐强化肿瘤免疫治疗理论-免疫监视学说机体免疫系统能够识别并清除恶性细胞,阻止肿瘤发生肿瘤免疫逃逸机制机体自身免疫因素：肿瘤病人大多数伴有免疫功能低下肿瘤细胞因素肿瘤免疫逃逸机制树突状细胞（杀伤性T细胞）杀伤性T细胞肿瘤免疫逃逸机制-自身免疫因素肿瘤患者的抗原提呈缺陷：肿瘤抗原性减弱1.做为抗原递呈细胞的树突状细胞（DC）细胞数量不足。2.DC抗原提呈能力下降：（1）肿瘤细胞分泌大量的抑制因子如（TGF-β）等抑制免疫反应。（2）缺乏危险信号，DC细胞不能完全成熟。（3）肿瘤细胞形成生理屏障阻碍DC摄取抗原。肿瘤患者的淋巴细胞因素1.抗肿瘤T细胞数量不足2.抗肿瘤T细胞功能下降：T细胞的肿瘤细胞亲和性不足；T细胞耐受性T细胞传导信号下调；T细胞与肿瘤细胞接触时发生凋亡；T细胞不能进入肿瘤基质；Treg细胞的抑制。肿瘤免疫逃逸机制-肿瘤细胞因素肿瘤抗原表达不足肿瘤产生局部免疫抑制因子缺乏凋亡和破坏途径肿瘤相关免疫抑制细胞的免疫抑制作用造成机体免疫细胞（主要为淋巴细胞）对肿瘤细胞识别和杀伤功能下降甚至消失肿瘤免疫逃逸机制自身免疫因素肿瘤细胞因素临床可见肿瘤肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗就是借助免疫学理论和技术，提高肿瘤抗原的免疫原性，激发和增强机体抗肿瘤的免疫应答，提高肿瘤对机体免疫效应的敏感性，在体内外诱导大量的肿瘤特异性免疫活性细胞，以最终清除肿瘤。DC及CIK细胞是抗肿瘤免疫活性细胞治疗中功能最强、最有潜力的肿瘤治疗手段概念：是机体内最有效、功能最强的专职抗原提呈细胞（APC）它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原未成熟DC具有较强的捕获抗原及迁移能力成熟DC能有效激活初始型T细胞处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节DC，树突状细胞免疫疗法DC免疫疗法的理论依据1.做为抗原递呈细胞的DC细胞数量不足；2.DC抗原提呈能力下降；3.肿瘤抗原表达不足肿瘤患者的抗原提呈缺陷→肿瘤抗原性减弱要避开这些因素的影响，体外诱导激活DC是最高效的一种方法！DC的制备流程负载肿瘤抗原的成熟DC细胞细胞回输诱导DC细胞肿瘤抗原临床疗效监测DC细胞成熟抗原负载细胞分选21树突状细胞与T细胞的作用树突状细胞疫苗(DC免疫疗法流程)成熟抗原知敏的DC回输给病人采集病人外周血单个核细胞加入相关抗原致敏体外细胞因子刺激发挥抗肿瘤作用利用负载肿瘤抗原的树突状细胞，能够激发机体产生肿瘤特异性的细胞毒性T淋巴细胞，从而能有效地杀伤肿瘤细胞，并且能够建立起持久的抗肿瘤的特异性免疫应答。DC细胞疫苗的优势整个治疗过程病人简单易行，非常轻松，无痛苦和不适。培养所需的淋巴细胞数量少，不需要采集大量的外周血。诱导并激活病人自身的特异性抗肿瘤免疫反应。诱导产生免疫记忆，使机体获得持久的抗肿瘤免疫力。可治疗的肿瘤种类广，几乎对各种肿瘤都有一定的疗效。与CIK细胞治疗可以协同进行，达到互补的效果。24DC应用目前，DC疗法，在我国已被批准用于肿瘤患者的临床治疗，已上全国及辽宁省医疗服务价格项目规范，也是目前国内唯一被批准应用于临床的肿瘤疫苗类治疗方法，已经大量应用于肿瘤的临床免疫治疗DC疫苗的临床应用恶性黑色素瘤、前列腺癌、恶性淋巴瘤、白血病、其他实体瘤（结直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、肝癌、胰腺癌、肝胰管壶腹癌、胃癌、食管癌、转移性肾癌等、儿童青少年好发的间叶组织来源的肉瘤）的免疫治疗。CIK，细胞因子诱导的杀伤细胞免疫疗法CIK细胞是一种用外周血单个核细胞（PBMC），在体外经过多种细胞因子培养激活后，获得的对肿瘤细胞具有高效溶解毒性的一群异质细胞。又称为NK细胞样T淋巴细胞：CD3+CD56+双阳性细胞.特点：兼具有T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性、NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。应用CIK细胞被认为是新一代抗肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案。CIK细胞在杀伤肿瘤细胞的同时，不损伤任何正常组织细胞。是目前国际上广泛应用的肿瘤免疫治疗手段28INF-γ、CD3McAb、IL-2CIK增殖细胞团CIK细胞的特点增殖速度快杀瘤活性高，兼具有T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性杀伤活性可达84.7%杀瘤谱广，兼具有NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点细胞来源丰富：正常或患者的骨髓或外周血单个核细胞均可诱导获得CIK细胞对多重耐药肿瘤细胞同样敏感杀瘤活性不受CsA、FK506等免疫抑制剂的影响对正常骨髓造血前体细胞无毒性能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL凋亡CIK细胞的作用机制CIK细胞CIK细胞杀伤肿瘤作用特点1.能够迅速执行杀伤肿瘤细胞的功能，其抗瘤作用可持续2周到1个月；2.通过整个免疫网络的激活，调整宿主的防御机制，达到控制肿瘤生长乃至使其消退的目的；3.一部分记忆细胞在体外也得到了扩增，一旦遇到新的肿瘤细胞出现，能够迅速在体内活化，杀伤靶细胞。CIK治疗流程分数次静脉回输体内采集病人外周血单个核细胞PBMC加入多种细胞因子培养扩增、活化、诱导成为CIK细胞发挥抗肿瘤作用到达病变部位直接清除残存肿瘤细胞调节和增强全身免疫机能防止肿瘤复发及转移CIK治疗的适应症手术后患者，可防止肿瘤转移复发；肿瘤综合治疗的组成部分，如在化疗治疗的间隙期或在肿瘤局部放疗过程中同时联合自体免疫细胞治疗。无法进行手术、放疗、化疗的中晚期患者；放疗、化疗失败的患者；癌性胸、腹腔积液患者。CIK治疗的禁忌症1、细胞因子过敏。2、T细胞淋巴瘤病人应禁用。3、不可控制的严重感染患者4、晚期肿瘤造成的恶病质、外周血象过低患者CIK细胞治疗的优势整个治疗过程简单易行，不良反应小，个别患者输入CIK细胞后有一过性发热反应。培养所需的淋巴细胞数量少，不需要采集大量的外周血。消灭微小残留病灶用于治疗某些化疗不敏感的肿瘤；用于不宜手术且对化疗和放疗禁忌的肿瘤患者。显效时间短，病人可以马上感到食欲和精神状态的好转以及疼痛减轻，使病人对继续接受治疗充满信心。361012109106DC/CIK细胞联合治疗DC识别病原,激活获得性免疫系统，产生肿瘤特异性的免疫反应CIK通过发挥自身细胞毒性与分泌细胞因子杀伤肿瘤细胞二者联合有协同作用，达到互补的效果（1+1﹥2），确保有效和谐的免疫反应的完成。细胞制备及回输方案治疗途径：全身治疗是通过静脉输注进行；局部治疗是通过介入方法或直接注入病灶部位。治疗过程：第0天采集外周血单个核细胞，GMP实验室分离培养；第7-8天开始收获DC细胞，分4次回输；第12-16天开始收获CIK细胞，分4次回输,1个总疗程：4DC+4CIK大约1个月。与常规治疗方法比较治疗种类特点DC/CIK免疫治疗1.增强机体免疫功能；2.增强放、化疗的敏感性；3.清除微小病灶和残余肿瘤细胞；4.无明显毒副作用；手术1.局部快速切除肿瘤组织；见效快；2.容易遗漏微小病灶或转移病灶；放疗1.局部减少肿瘤负荷；见效快；2.不敏感细胞，复发根源；3.毒副作用大，造成免疫损伤；化疗1.全身减轻肿瘤负荷；见效快；2.不敏感细胞，复发根源；3.毒副作用大，造成免疫损伤；39肿瘤综合治疗治疗时机与方案联合治疗意义手术后联合DC/CIK1.快速恢复传统治疗手段造成的免疫损伤；2.特异清除术后残余肿瘤细胞；防治转移与复发；3.增强放化疗敏感性，减少放化疗毒副作用；4.抵抗化疗药物的免疫抑制作用；5.对放化疗耐药的肿瘤细胞也有杀伤作用；6.支持骨髓功能衰竭后的免疫重建；放疗联合DC/CIK化疗联合DC/CIK常规治疗无效支持疗法40肿瘤生物治疗与常规治疗的关系DC疫苗和CIK治疗的疗效病例1CT显示：一例转移性髓性甲状腺癌DC疫苗前（左）和DC疫苗治疗后13个月（右）。显示肝转移完全消退（上），肺损害明显减少（下），箭头所示疫苗之前的损伤部。引自CancersEndocrine-RelatedCancer.2006.13;779-795病例21例多发肝转移的病例，回输自体免疫活性细胞后获得完全缓解。治疗前（左），治疗后（右）引自ProcNatlAcadSciUSA.2004October5;101:14639上海第二军医大曹雪涛、万涛教授等2008年完成了150例转移性晚期大肠癌应用肿瘤抗原负载DC细胞治疗的临床研究，研究结果CR+PR达到46.2%，显著高于随机对照化疗组22.5%。2010年4月30日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了名为Provenge的治疗晚期前列腺癌疫苗。临床实验结果显示，患者总体生存期比对照组延长4.1个月。FDA批准了第一个应用自体免疫细胞治疗前列腺癌(Dendreon,2010-04-29)512cases4.1-monthimprovementinmediansurvival(25.8monthsinthesipuleucel-Tgroupvs.21.7monthsintheplacebogroup).The36-monthsurvivalprobabilitywas31.7%inthesipuleucel-Tgroupversus23.0%intheplacebogroup.11clinicaltrials.867patients,.426patientsweretreated.Mos